リファキシミンによる腸の除染。肝硬変患者の炎症と循環状態

バックグラウンド：

腹水は肝硬変の頻繁な合併症であり、患者の 50% に発生し、2 年間で 50% の死亡率と関連しています。

肝硬変患者の細菌感染は、入院中に頻繁に発生し、腎不全および肝腎症候群、肝性脳症、場合によっては静脈瘤出血の発症を促進する重要なイベントです。 Child-Pugh Score が高い、静脈瘤出血、腹水タンパク質レベルが低いと、感染リスクが高くなります。

感染症は、主に腸内細菌の移動、腸内腔から腸間膜リンパ節または腸外部位への微生物の移動によって引き起こされます。 いくつかの研究では、肝硬変患者の腸のミクロ生態系の混乱が示されています。これは、一部には小腸の運動性の低下が原因であり、小腸の細菌の異常増殖を引き起こす可能性があります. 腸粘膜の構造的および機能的変化および防御機構の欠陥と相まって、この細菌の過剰増殖は細菌の移行に寄与します。

循環する細菌 DNA は、内皮機能障害を増強し、肝硬変および腹水の予後不良を予測する可能性のある細菌転座のマーカーです。 選択的な腸の汚染除去は、自発的な細菌感染を防ぎ、静脈瘤出血や自発的な細菌性腹膜炎 (SBP) 患者などの進行した肝硬変の生存率を改善します。

進行した肝硬変を有する患者は、門脈圧亢進症を有することは別として、顕著な全身血管拡張、心拍出量の増加、および中心血液量の低下を特徴としています。 これは、血中のエンドトキシンのレベルが上昇し、炎症反応が誘発されたことが原因である可能性があります。

これにより、窒素オキシダーゼ合成酵素の発現と活性化が増加し、過剰な NO 産生とさらなる血管拡張が引き起こされます。 さらに、高レベルのサイトカイン (LPS-BP、インターロイキン-6、および TNF-α) は、肝硬変患者の全身血管抵抗 (SVR) の低下と心拍出量 (CO) の上昇に関連しています。

非代償性肝硬変では、いくつかの血管作動性ホルモンが活性化され、この血管拡張を相殺します。

動物実験では、経口抗生物質が内臓血管系の細菌の移動と血管拡張を減少させる可能性があることが示されています。

リファキシミンは、グラム陽性菌を含む幅広い抗菌活性を発揮する魅力的な代替品のようです. リファキシミンは細菌耐性を低下させ、肝硬変における細菌増殖の部位である小腸で主に作用します。

リファキシミンは、従来のラクツロース治療よりも副作用が少なく、肝性脳症のリスクを軽減することが示されています。

肝静脈圧勾配 (HVPG) は、肝硬変の重症度のマーカーであり、肝硬変の合併症のリスクの評価において重要な予後的価値があります。 制御されていない研究では、リファキシミンが HVPG を減少させる可能性があることが示唆されています(8)。 最近発表されたパイロット研究はさらに、リファキシミンが心拍出量を減少させ、糸球体濾過率（GFR）を増加させることにより、全身の血行動態を改善する可能性があることを示唆しています.

標的：

この新しい治験は、肝硬変患者の病態生理学と血行動態に対するリファキシミンの効果を評価し、マーカーレベルでのいくつかの臓器に対するリファキシミンの効果に対処します。 すでに知られている有益な効果の証拠を確認するのではなく、リファキシミンの分子的および生理学的効果を調査します.

仮説：

肝硬変および腹水の患者におけるリファキシミンによる腸の除染は、細菌の移行を中断し、その後の炎症反応を減少させ、内臓血管拡張および門脈全身収縮を防ぎ、それによって肝硬変の臨床的合併症のリスクを軽減すると仮定します。

したがって、リファキシミン:

1. 肝静脈圧勾配 (HVPG) として測定される門脈圧を低下させます。
2. 心拍出量 (CO) の減少、および動脈血圧と体血管抵抗 (SVR) の増加により、末梢および内臓の血管拡張を改善します。 これらの効果は、血管作動性ホルモンの正常化への傾向によっても反映されるはずです。
3. 糸球体濾過率の増加として表される腎機能を改善します。
4. 炎症誘発性サイトカインの減少として表される炎症マーカーをダウンレギュレートします (つまり、 TNF-a およびインターロイキン) および高感度 CRP。
5. 細菌 DNA およびリポ多糖結合タンパク質 (LPS-BP) によって発現される感染マーカーを弱めます。
6. 患者のサブグループにおける呼気試験および腸通過時間によって測定されるように、小腸細菌の異常増殖を阻害します。

方法:

試験デザイン:

これは無作為化されたプラセボ対照臨床試験です。 リファキシミン治療の 38 人の患者とプラセボの 19 人の患者を含む、2:1 の関係で無作為化することを目指しています。 これらの数値は、80% の確率で真の結果が得られるという検出力計算に基づいています。

トライアル参加者:

私たちの試験集団は、肝硬変のChild-PughスコアBまたはCおよび腹水を有する、法的に適格な成人患者で構成されます。 組み入れ基準を満たす患者は、デンマークの首都圏の病院から募集されます。

患者は、肝硬変の標準的な診断プログラムに含まれる診断手順である肝静脈カテーテル法のために Hvidovre 病院に紹介されます。

トライアルの開始:

患者は入院し、臨床検査、血液サンプル、ブドウ糖呼吸検査、血液および尿培養、腹水穿刺、糞便サンプル、および連続反応時間の検査を含むベースライン調査が行われます。

入院の２日目に、肝静脈カテーテル法および腎機能の評価を実施し、大腿動脈および肝静脈から血液サンプルを採取する。

その後、患者は無作為に 28 日間のリファキシミン治療またはプラセボの錠剤に割り付けられます。

治療期間中、患者は外来患者の訪問と電話での連絡によって綿密に監視されます。

トライアルの終了:

試験期間の終わりに、患者は再入院し、治験プログラムが繰り返されます。 半年後登録フォローアップ

タイムスケジュール：

2012 年 11 月: 試験の開始と最初の患者の登録。 2014 年 11 月: 最後の患者の登録と調査。 2015 年 5 月: フォローアップとトライアル ロックの終了。 2015 年春: 最初のデータの評価と分析。 2015 年夏/秋: 結果の公開。

協力ユニット：

消化器科、臨床生理学および核医学科、放射線および診断研究ユニット、臨床生化学科、臨床研究センター、すべてコペンハーゲン大学病院Hvidovre。

リファキシミン錠剤およびプラセボ錠剤は、Norgine Denmark A/S から無料で配送され、Region Hovedstadens Apotek によってラベル付けおよび梱包されています。

デンマーク首都圏のグッド クリニカル プラクティス ユニットが試験を監視しています。 患者は、デンマークの首都圏にある病院の消化器科および内科で対象となるようにスクリーニングされます。

トライアルの意味:

リファキシミンが小腸の細菌の過剰増殖を修正し、肝血行動態、腎機能、および全身動態の改善を示すことができる場合、これらの効果は患者の全体的な健康状態に寄与し、感染のリスクなどの基礎となる肝硬変への合併症を防ぐことができます。病気、入院。

リファキシミン治療に無作為に割り付けられた試験参加者は、腎機能と腸機能の両方が改善され、苦痛、鼓腸、または下痢が軽減される可能性があります。 また、このグループの患者は、入院の減少、感染の減少、静脈瘤出血および SBP のリスクの減少など、肝硬変の合併症が少ない可能性があります。

また、確実ではありませんが、リファキシミンに無作為に割り付けられた参加者が、疲労の軽減、食欲の改善、体力の向上など、精神状態と全身状態の改善を経験する可能性もあります。

この治験への参加は、肝硬変の深刻な合併症の原因となる基礎と科学的背景に関する新しい知識に貢献し、この病気とその併存疾患の診断と治療を改善することを可能にします。

これは病態生理学的かつ調査的な試験であり、参加者にとって前述の利点に加えて、肝硬変の新しい治療レジメンの開発にも貢献します。

リファキシミンによる腸の除染が代償不全とその合併症につながるメカニズムを軽減する場合、再発性肝性脳症の予防を超えて、進行した肝硬変に臨床的影響を与える可能性があります. 側面は、この疾患のリスクがある患者における自然発生的な細菌性腹膜炎の予防であり、細菌転座の生化学的徴候を有する患者の潜在的な予防です。