Hodnocení SQ109, vysokých dávek rifampicinu a moxifloxacinu u dospělých s plicní tuberkulózou s pozitivním nátěrem v designu MAMS

Kritéria pro zařazení

1. Pacient dal bezplatný, podepsaný písemný nebo svědkem ústní informovaný souhlas s účastí ve studii před všemi postupy souvisejícími se studií, včetně testování na HIV, pokud není znám sérostatus HIV nebo je poslední zdokumentovaný negativní výsledek před více než čtyřmi týdny.
2. Pacient má diagnózu plicní tuberkulózy ze zdravotní kliniky stanovené stěrem ze sputa a/nebo GeneXpert MTB/RIF® a/nebo rentgenem hrudníku.
3. Přiměřená bakteriální nálož sputa je potvrzena stěrem obarveným podle Ziehla-Neelsena ve studijní laboratoři, vyrobeným z koncentrovaného sputa zjištěného alespoň 1+ na stupnici IUATLD/WHO.
4. Pacient má platný výsledek rychlého testu (GeneXpert MTB/RIF®) ze sputa pozitivního na MTB komplex a indikující citlivost na rifampicin. Tento test musí být proveden ve studijní laboratoři.
5. V den informovaného souhlasu je pacient starší 18 let.
6. Pacient má tělesnou hmotnost v lehkém oblečení a bez obuvi minimálně 35 kg, maximálně však 90 kg.
7. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru a souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce do 26. týdne. Účinná antikoncepce u pacientek musí zahrnovat dvě metody, včetně metod, které používají sexuální partneři pacientky. Alespoň jedna musí být bariérová metoda. Pacientky jsou považovány za pacientky, které nemohou otěhotnět, pokud jsou po menopauze bez menstruace posledních 12 měsíců nebo jsou chirurgicky sterilní (tato podmínka je splněna oboustrannou ooforektomií, hysterektomií a podvázáním vejcovodů, které se provádí alespoň 12 měsíců před zápisem).
8. Pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s používáním účinné antikoncepční metody, pokud jejich sexuální partner (partneri) je/jsou v plodném věku a pokud nejsou chirurgicky sterilní (viz 6.). Antikoncepce mužskými účastníky musí být praktikována nejméně do 24. týdne, aby bylo pokryto období spermatogeneze. Antikoncepční metody používané mužskými účastníky mohou zahrnovat hormonální metody používané partnerem (partnery).
9. Pacient má pevnou domácí adresu, která je snadno dostupná pro návštěvu, a ochotu informovat studijní tým o jakékoli změně adresy během účasti ve studii nebo bude v souladu s harmonogramem studie, podle uvážení zkoušejícího.

Kritéria vyloučení

1. Okolnosti, které vyvolávají pochybnosti o svobodném, nevynuceném souhlasu s účastí na studii (např. u vězně nebo mentálně postižené osoby)
2. Špatný celkový stav, kdy nelze tolerovat zpoždění léčby nebo je pravděpodobné úmrtí do tří měsíců.
3. Pacientka je těhotná nebo kojí.
4. Pacient má infekci HIV a dostává antiretrovirovou léčbu (ART) a/nebo pravděpodobně bude potřebovat ART během dvanácti týdnů experimentální studijní léčby podle místních směrnic.
5. Pacient má známou intoleranci na kterýkoli ze studovaných léků nebo souběžné poruchy nebo stavy, u kterých jsou kontraindikovány SQ109, rifampicin, moxifloxacin nebo standardní léčba TBC.

6. Pacient má v anamnéze nebo prokázané klinicky relevantní metabolické, gastrointestinální, neurologické, psychiatrické nebo endokrinní onemocnění, malignitu nebo jakýkoli jiný stav, který podle úsudku zkoušejícího ovlivní odpověď na léčbu, dodržování studie nebo přežití, zejména:

   klinicky významný důkaz těžké TBC (např. miliární TBC, TBC meningitida. Omezené postižení lymfatických uzlin nepovede k vyloučení); závažné plicní stavy jiné než TBC nebo závažné respirační poškození podle uvážení zkoušejícího; neuropatie, epilepsie nebo významné psychiatrické poruchy; nekontrolovaný a/nebo inzulín-dependentní diabetes; kardiovaskulární onemocnění, jako je infarkt myokardu, srdeční selhání, ischemická choroba srdeční, nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg ve dvou případech), arytmie nebo tachyarytmie; syndrom dlouhého QT intervalu (viz kritérium 9.), nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo náhlé úmrtí neznámé nebo srdeční příčiny; Plasmodium spp. parazitémie indikovaná hustým krevním nátěrem nebo pozitivním rychlým testem přítomným při screeningu; Zneužívání alkoholu nebo jiných drog, které je dostatečné k tomu, aby významně ohrozilo bezpečnost nebo spolupráci pacienta, zahrnuje látky zakázané protokolem nebo vedlo k významnému poškození orgánů podle uvážení zkoušejícího.

7. Historie předchozí TBC za posledních pět let.
8. Laboratoř: při screeningu byla u pacienta ve screeningové laboratoři pozorována jedna nebo více z následujících abnormalit: Aktivita sérové ​​aminoaspartáttransferázy (AST) a/nebo sérové ​​alaninaminotransferázy (ALT) > 3x horní hranice normy; Hladina celkového bilirubinu v séru >2,5násobek horní hranice normálu; clearance kreatininu (CrCl) nižší než 30 ml/min; Kompletní krevní obraz s hladinou hemoglobinu
9. EKG nálezy ve screeningovém EKG: QTcB a/nebo QTcF > 0,450 s; atrioventrikulární (AV) blok s PR intervalem > 0,20 s; prodloužení QRS komplexu nad 120 milisekund; jiné změny na EKG, které jsou klinicky relevantní podle uvážení zkoušejícího.
10. Pacient byl léčen jakýmkoliv jiným hodnoceným lékem během 1 měsíce před zařazením, nebo je zařazení do jiných klinických (intervenčních) studií plánováno během týdne 1-26
11. Předchozí léčba proti TBC: pacient měl v posledních 3 měsících předchozí léčbu léky účinnými proti M. tuberculosis, včetně, ale bez omezení na tyto, INH, EMB, RIF, PZA, amikacinu, cykloserinu, rifabutinu, streptomycinu, kanamycinu, para- kyselina aminosalicylová, rifapentin, thioacetazon, kapreomycin, fluorochinolony, thioamidy.

12. Léky prodlužující QT interval: Podávání do 30 dnů před zahájením studie, předpokládané podávání během období studie nebo během 12 týdnů experimentální léčby jakýchkoli činidel prodlužujících QT interval, jako jsou, ale bez omezení, azithromycin, bepridil chlorochin, chlorpromazin, cisaprid, cisaprid, klarithromycin, disopyramid dofetilid, domperidon, droperidol, erythromycin, halofantrin, haloperidol, ibutilid, levomethadyl, lumefantrin, meflochin, mesoridazin, methadon, moxidin, moxidin, smoloxin, proxaifloxacidin, pixazintalmozid, sochinaimolmozydin, pixafloxacin, piktogram, sodík thioridazin. Výjimku lze učinit pro účastníky, kteří užívali 3 dny nebo méně jednoho z těchto léků nebo látek, pokud došlo k vymývacímu období odpovídajícímu alespoň 5 poločasům tohoto léku nebo látky.

    Pacienti, kteří někdy dostávali amiodaron, budou z účasti ve studii vyloučeni.

13. Induktory/inhibitory CYP 450: podání do 30 dnů před dávkováním nebo plánované podání do konce týdne 12 jakéhokoli léku (léků) nebo látky (látek), o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory nebo induktory enzymů cytochromu P450 nebo specifických inhibitorů /induktory enzymů metabolizujících SQ109 jako Výjimky lze učinit pro subjekty, které dostávaly 3 dny nebo méně jednoho z těchto léků nebo látek, pokud před studijní léčba je poskytována.