Evaluering af SQ109, højdosis rifampicin og moxifloxacin hos voksne med udstrygningspositiv lunge-TB i et MAMS-design

Inklusionskriterier

1. Patienten har givet gratis, underskrevet skriftligt eller vidne til mundtligt informeret samtykke til undersøgelsesdeltagelse forud for alle forsøgsrelaterede procedurer, herunder HIV-test, hvis HIV-serostatus ikke er kendt, eller den sidst dokumenterede negative er mere end fire uger siden.
2. Patienten har en diagnose af lungetuberkulose fra en sundhedsklinik etableret ved sputumudstrygning og/eller GeneXpert MTB/RIF® og/eller røntgen af ​​thorax.
3. En tilstrækkelig sputumbakteriebelastning bekræftes af en Ziehl-Neelsen-farvet udstrygning i undersøgelseslaboratoriet, udført fra koncentreret sputum fundet mindst 1+ på IUATLD/WHO-skalaen.
4. Patienten har et gyldigt hurtigt testresultat (GeneXpert MTB/RIF®) fra sputum positivt for MTB-kompleks, og indikerer modtagelighed for Rifampicin. Denne test skal udføres i undersøgelseslaboratoriet.
5. Patienten er mindst 18 år på dagen for informeret samtykke.
6. Patienten har en kropsvægt i let tøj og uden sko på mindst 35 kg, dog højst 90 kg.
7. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest og samtykke til at praktisere en effektiv præventionsmetode indtil uge 26. Effektiv prævention til kvindelige patienter skal omfatte to metoder, herunder metoder, som patientens seksuelle partner(e) bruger. Mindst én skal være en barrieremetode. Kvindelige patienter anses for ikke at være i den fødedygtige alder, hvis de er post-menopausale uden menstruation i de sidste 12 måneder, eller kirurgisk sterile (denne betingelse opfyldes ved bilateral oophorektomi, hysterektomi og ved tubal ligering, som udføres i mindst 12 måneder før tilmelding).
8. Mandlige patienter skal give samtykke til at bruge en effektiv præventionsmetode, hvis deres seksuelle partner(e) er i den fødedygtige alder, og hvis de ikke er kirurgisk sterile (se 6.). Prævention af mandlige deltagere skal praktiseres indtil mindst uge 24 for at dække perioden med spermatogenese. Præventionsmetoder, der anvendes af mandlige deltagere, kan omfatte hormonelle metoder, der anvendes af partneren/partnerne.
9. Patienten har en fast hjemmeadresse, der er let tilgængelig for besøg og villighed til at informere undersøgelsesteamet om enhver adresseændring under forsøgsdeltagelsen, eller vil være i overensstemmelse med undersøgelsesplanen efter investigatorens skøn.

Eksklusionskriterier

1. Omstændigheder, der rejser tvivl om frit, utvunget samtykke til studiedeltagelse (fx hos en fange eller psykisk handicappet)
2. Dårlig generel tilstand, hvor forsinkelse i behandlingen ikke kan tolereres eller død inden for tre måneder er sandsynlig.
3. Patienten er gravid eller ammer.
4. Patienten har en HIV-infektion og modtager antiretroviral behandling (ART), og/eller vil sandsynligvis kræve ART i løbet af de tolv ugers eksperimentel undersøgelsesbehandling i henhold til lokale retningslinjer.
5. Patienten har en kendt intolerance over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller samtidige lidelser eller tilstande, hvor SQ109, rifampicin, moxifloxacin eller standard TB-behandling er kontraindiceret.

6. Patienten har en historie eller bevis for klinisk relevante metaboliske, gastrointestinale, neurologiske, psykiatriske eller endokrine sygdomme, malignitet eller enhver anden tilstand, der vil påvirke behandlingsrespons, undersøgelsesadhærens eller overlevelse efter investigatorens vurdering, især:

   klinisk signifikant tegn på svær TB (f. miliær TB, TB meningitis. Begrænset lymfeknudepåvirkning vil ikke føre til udelukkelse); alvorlige lungesygdomme andre end TB eller alvorlig respiratorisk svækkelse efter investigatorens skøn; neuropati, epilepsi eller signifikant psykiatrisk lidelse; ukontrolleret og/eller insulinafhængig diabetes; kardiovaskulær sygdom, såsom myokardieinfarkt, hjertesvigt, koronar hjertesygdom, ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk ≥160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk på ≥100 mmHg ved to lejligheder), arytmi eller takyarytmi; langt QT-syndrom (se kriterium 9.), eller familiehistorie med langt QT-syndrom eller pludselig død af ukendt eller hjerterelateret årsag; Plasmodium spp. parasitæmi som angivet ved tykt blodudstrygning eller en positiv hurtigtest til stede ved screening; Alkohol eller andet stofmisbrug, der er tilstrækkeligt til væsentligt at kompromittere patientens sikkerhed eller samarbejde, omfatter stoffer, der er forbudt i henhold til protokollen, eller har ført til betydelig organskade efter undersøgerens skøn.

7. Historie om tidligere TB inden for de sidste fem år.
8. Laboratorie: ved screening blev en eller flere af følgende abnormiteter observeret for patienten i screeninglaboratoriet: Serumaminoaspartattransferase (AST) og/eller serumalaninaminotransferase (ALAT) aktivitet >3x den øvre grænse for normal; Serum totalt bilirubinniveau >2,5 gange den øvre grænse for normal; Kreatininclearance (CrCl) niveau lavere end 30 ml/min; Fuldstændig blodtælling med hæmoglobinniveau
9. EKG-fund i screenings-EKG'et: QTcB og/eller QTcF på >0,450 s; atrioventrikulær (AV) blokering med PR-interval > 0,20 s; forlængelse af QRS-komplekset over 120 millisekunder; andre ændringer i EKG, der er klinisk relevante efter investigatorens skøn.
10. Patienten har haft behandling med et hvilket som helst andet forsøgslægemiddel inden for 1 måned før tilmelding, eller der er planlagt tilmelding til andre kliniske (interventions) forsøg i uge 1-26
11. Tidligere anti-TB-behandling: patienten har haft tidligere behandling med lægemidler, der er aktive mod M. tuberculosis inden for de sidste 3 måneder, herunder men ikke begrænset til INH, EMB, RIF, PZA, amikacin, cycloserin, rifabutin, streptomycin, kanamycin, para- aminosalicylsyre, rifapentin, thioacetazon, capreomycin, fluorquinoloner, thioamider.

12. QT-forlængende medicin: Administration inden for 30 dage før studiestart, forventet administration i løbet af undersøgelsesperioden eller i løbet af de 12 ugers eksperimentel behandling af QT-forlængende midler såsom, men ikke begrænset til, azithromycin, bepridil chloroquin, chlorpromazin, cisaprid, cisaprid, clarithromycin, disopyramid, dofetilid, domperidon, droperidol, erythromycin, halofantrin, haloperidol, ibutilid, levomethadyl, lumefantrin, mefloquin, mesoridazin, metadon, moxifloxacin, moxifloxacin, amidoxin, cisapridin, cisapridin, cisapridin, cisapridin, cisaprid, thioridazin. Der kan gøres undtagelser for deltagere, der har modtaget 3 dage eller mindre af et af disse lægemidler eller stoffer, hvis der har været en udvaskningsperiode svarende til mindst 5 halveringstider af det pågældende lægemiddel eller stof.

    Patienter, der nogensinde har fået amiodaron, vil blive udelukket fra undersøgelsesdeltagelse.

13. CYP 450-induktorer/-hæmmere: administration inden for 30 dage før dosering, eller planlagt administration indtil slutningen af ​​uge 12, af ethvert lægemiddel eller stof, der vides at være stærke hæmmere eller inducere af cytokrom P450-enzymer eller specifikke hæmmere /inducere af SQ109-metaboliserende enzymer som undtagelser kan gøres for forsøgspersoner, der har modtaget 3 dage eller mindre af et af disse lægemidler eller stoffer, hvis en udvaskningsperiode svarende til mindst 5 halveringstider af det pågældende lægemiddel eller stof før studiebehandling bevilges.