Evaluering av SQ109, høydose rifampicin og moksifloksacin hos voksne med smørepositiv lunge-TB i et MAMS-design

Inklusjonskriterier

1. Pasienten har gitt gratis, signert skriftlig eller vitne til muntlig informert samtykke for studiedeltakelse før alle forsøksrelaterte prosedyrer, inkludert HIV-testing hvis HIV-serostatus ikke er kjent eller den siste dokumenterte negative er mer enn fire uker siden.
2. Pasienten har diagnosen lungetuberkulose fra helseklinikk etablert ved sputumutstryk og/eller GeneXpert MTB/RIF® og/eller røntgen thorax.
3. En adekvat mengde sputumbakterier bekreftes av et Ziehl-Neelsen-farget utstryk i studielaboratoriet, utført fra konsentrert sputum funnet minst 1+ på IUATLD/WHO-skalaen.
4. Pasienten har et gyldig hurtigtestresultat (GeneXpert MTB/RIF®) fra sputum positivt for MTB-kompleks, og indikerer følsomhet for Rifampicin. Denne testen må gjøres i studielaboratoriet.
5. Pasienten er fylt 18 år på dagen for informert samtykke.
6. Pasienten har en kroppsvekt i lette klær og uten sko på minst 35 kg, men ikke mer enn 90 kg.
7. Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest, og samtykke til å praktisere en effektiv prevensjonsmetode frem til uke 26. Effektiv prevensjon for kvinnelige pasienter må inkludere to metoder, inkludert metoder som pasientens seksuelle partner(e) bruker. Minst én må være en barrieremetode. Kvinnelige pasienter anses ikke å være i fertil alder hvis de er postmenopausale uten menstruasjon de siste 12 månedene, eller kirurgisk sterile (denne tilstanden oppfylles ved bilateral ooforektomi, hysterektomi og ved tubal ligering som gjøres i minst 12 måneder før påmelding).
8. Mannlige pasienter må samtykke til å bruke en effektiv prevensjonsmetode hvis deres seksuelle partner(e) er i fertil alder, og hvis de ikke er kirurgisk sterile (se 6.). Prevensjon av mannlige deltakere må praktiseres til minst uke 24 for å dekke perioden med spermatogenese. Prevensjonsmetoder brukt av mannlige deltakere kan omfatte hormonelle metoder brukt av partneren(e).
9. Pasienten har en fast hjemmeadresse som er lett tilgjengelig for besøk og vilje til å informere studieteamet om enhver adresseendring under forsøksdeltakelsen, eller vil være i samsvar med studieplanen, etter etterforskerens skjønn.

Eksklusjonskriterier

1. Omstendigheter som reiser tvil om fritt, utvunget samtykke til studiedeltakelse (f.eks. hos en fange eller psykisk utviklingshemmet person)
2. Dårlig generell tilstand hvor forsinkelse i behandling ikke kan tolereres eller død innen tre måneder er sannsynlig.
3. Pasienten er gravid eller ammer.
4. Pasienten har en HIV-infeksjon og får antiretroviral behandling (ART), og/eller vil sannsynligvis trenge ART i løpet av de tolv ukene med eksperimentell studiebehandling i henhold til lokale retningslinjer.
5. Pasienten har en kjent intoleranse overfor noen av studiemedikamentene, eller samtidige lidelser eller tilstander som SQ109, rifampicin, moxifloxacin eller standard TB-behandling er kontraindisert for.

6. Pasienten har en historie eller bevis på klinisk relevante metabolske, gastrointestinale, nevrologiske, psykiatriske eller endokrine sykdommer, malignitet eller andre tilstander som vil påvirke behandlingsrespons, studietilslutning eller overlevelse i etterforskerens vurdering, spesielt:

   klinisk signifikant bevis på alvorlig TB (f.eks. Miliær TB, TB meningitt. Begrenset lymfeknutepåvirkning vil ikke føre til eksklusjon); alvorlige lungetilstander andre enn TB eller alvorlig respirasjonssvikt etter etterforskerens skjønn; nevropati, epilepsi eller betydelig psykiatrisk lidelse; ukontrollert og/eller insulinavhengig diabetes; kardiovaskulær sykdom som hjerteinfarkt, hjertesvikt, koronar hjertesykdom, ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk på ≥100 mmHg ved to anledninger), arytmi eller takyarytmi; lang QT-syndrom (se kriterium 9.), eller familiehistorie med lang QT-syndrom eller plutselig død av ukjent eller hjerterelatert årsak; Plasmodium spp. parasitemi som indikert ved tykt blodutstryk eller en positiv hurtigtest tilstede ved screening; Alkohol eller annet rusmisbruk som er tilstrekkelig til å kompromittere sikkerheten eller samarbeidet til pasienten i betydelig grad, inkluderer stoffer som er forbudt i henhold til protokollen, eller har ført til betydelig organskade etter etterforskerens skjønn.

7. Historie om tidligere tuberkulose de siste fem årene.
8. Laboratorie: ved screening ble en eller flere av følgende abnormiteter observert for pasienten i screeninglaboratoriet: Serumaminoaspartattransferase (AST) og/eller serumalaninaminotransferase (ALAT) aktivitet >3 ganger øvre normalgrense; Serum totalt bilirubinnivå >2,5 ganger øvre normalgrense; Kreatininclearance (CrCl) nivå lavere enn 30 ml/min; Fullstendig blodtelling med hemoglobinnivå
9. EKG-funn i screening-EKG: QTcB og/eller QTcF på >0,450 s; atrioventrikulær (AV) blokk med PR-intervall > 0,20 s; forlengelse av QRS-komplekset over 120 millisekunder; andre endringer i EKG som er klinisk relevante etter utrederens skjønn.
10. Pasienten har hatt behandling med andre undersøkelseslegemidler innen 1 måned før påmelding, eller opptak til andre kliniske (intervensjons) studier er planlagt i uke 1-26
11. Tidligere behandling mot tuberkulose: pasienten har hatt tidligere behandling med legemidler som er aktive mot M. tuberculosis i løpet av de siste 3 månedene, inkludert men ikke begrenset til INH, EMB, RIF, PZA, amikacin, cycloserine, rifabutin, streptomycin, kanamycin, para- aminosalisylsyre, rifapentin, tioacetazon, capreomycin, fluorokinoloner, tioamider.

12. QT-forlengende medisiner: Administrering innen 30 dager før studiestart, forventet administrering i løpet av studieperioden, eller i løpet av de 12 ukene med eksperimentell behandling, av QT-forlengende midler som, men ikke begrenset til, azitromycin, bepridilklorokin, klorpromazin, cisaprid, cisaprid, klaritromycin, disopyramid, dofetilid, domperidon, droperidol, erytromycin, halofantrin, haloperidol, ibutilid, levometadyl, lumefantrin, meflokin, mesoridazin, metadon, moxifloxacin, moksifloksacin, oxifloxacin, oxifloxacin, oxifloxacin, proquidinacin, pimo-quidin, oxifloxacin, pimo-quidin, tioridazin. Unntak kan gjøres for deltakere som har mottatt 3 dager eller mindre av ett av disse legemidlene eller stoffene, dersom det har vært en utvaskingsperiode tilsvarende minst 5 halveringstider av det aktuelle stoffet eller stoffet.

    Pasienter som noen gang har fått amiodaron vil bli ekskludert fra studiedeltakelse.

13. CYP 450-induktorer/-hemmere: administrering innen 30 dager før dosering, eller planlagt administrering til slutten av uke 12, av alle legemidler eller stoffer som er kjent for å være sterke hemmere eller induktorer av cytokrom P450-enzymer, eller spesifikke inhibitorer /induktorer av SQ109-metaboliserende enzymer som unntak kan gjøres for forsøkspersoner som har mottatt 3 dager eller mindre av ett av disse legemidlene eller stoffene, dersom en utvaskingsperiode tilsvarende minst 5 halveringstider for det stoffet eller stoffet før studiebehandling innvilges.