Bewertung von SQ109, hochdosiertem Rifampicin und Moxifloxacin bei Erwachsenen mit positiver pulmonaler TB im Abstrich in einem MAMS-Design

Einschlusskriterien

1. Der Patient hat vor allen studienbezogenen Verfahren, einschließlich HIV-Tests, wenn der HIV-Serostatus nicht bekannt ist oder das letzte dokumentierte Negativ mehr als vier Wochen zurückliegt, eine kostenlose, unterzeichnete schriftliche oder bezeugte mündliche Einverständniserklärung zur Studienteilnahme gegeben.
2. Der Patient hat eine Lungentuberkulose-Diagnose von einer Gesundheitsklinik, die durch einen Sputumabstrich und/oder GeneXpert MTB/RIF® und/oder eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs festgestellt wurde.
3. Eine ausreichende bakterielle Belastung des Sputums wird durch einen Ziehl-Neelsen-gefärbten Abstrich im Studienlabor bestätigt, der aus konzentriertem Sputum mit mindestens 1+ auf der IUATLD/WHO-Skala durchgeführt wird.
4. Der Patient hat ein gültiges Schnelltestergebnis (GeneXpert MTB/RIF®) aus dem Sputum, das positiv für den MTB-Komplex ist und auf eine Empfindlichkeit gegenüber Rifampicin hinweist. Dieser Test muss im Studienlabor durchgeführt werden.
5. Der Patient ist am Tag der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt.
6. Der Patient hat ein Körpergewicht in leichter Kleidung und ohne Schuhe von mindestens 35 kg, jedoch nicht mehr als 90 kg.
7. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und zustimmen, bis Woche 26 eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung zu praktizieren. Eine wirksame Empfängnisverhütung für Patientinnen muss zwei Methoden umfassen, einschließlich Methoden, die der/die Sexualpartner/innen der Patientin anwenden. Mindestens eine muss eine Barrieremethode sein. Weibliche Patientinnen gelten als nicht gebärfähig, wenn sie seit den letzten 12 Monaten postmenopausal sind und keine Menstruation hatten oder chirurgisch steril sind (diese Bedingung wird durch bilaterale Ovarektomie, Hysterektomie und durch eine Tubenligatur erfüllt, die mindestens 12 Monate lang durchgeführt wird). vor der Anmeldung).
8. Männliche Patienten müssen der Anwendung einer wirksamen Verhütungsmethode zustimmen, wenn ihre Sexualpartner im gebärfähigen Alter sind und wenn sie nicht chirurgisch steril sind (siehe 6.). Die Empfängnisverhütung durch männliche Teilnehmer muss bis mindestens Woche 24 praktiziert werden, um den Zeitraum der Spermatogenese abzudecken. Verhütungsmethoden, die von männlichen Teilnehmern verwendet werden, können hormonelle Methoden umfassen, die von dem/den Partner(n) verwendet werden.
9. Der Patient hat eine feste Wohnadresse, die für Besuche leicht zugänglich ist, und ist bereit, das Studienteam über jede Adressänderung während der Studienteilnahme zu informieren, oder wird nach Ermessen des Prüfarztes dem Studienplan entsprechen.

Ausschlusskriterien

1. Umstände, die Zweifel an der freien, unaufgeforderten Einwilligung zur Studienteilnahme aufkommen lassen (z. B. bei einem Gefangenen oder geistig Behinderten)
2. Schlechter Allgemeinzustand, bei dem eine Verzögerung der Behandlung nicht toleriert werden kann oder der Tod innerhalb von drei Monaten wahrscheinlich ist.
3. Die Patientin ist schwanger oder stillt.
4. Der Patient hat eine HIV-Infektion und erhält eine antiretrovirale Behandlung (ART) und/oder wird wahrscheinlich während der zwölf Wochen der experimentellen Studienbehandlung gemäß den lokalen Richtlinien eine ART benötigen.
5. Der Patient hat eine bekannte Unverträglichkeit gegenüber einem der Studienmedikamente oder Begleiterkrankungen oder Zustände, für die SQ109, Rifampicin, Moxifloxacin oder die Standard-TB-Behandlung kontraindiziert sind.

6. Der Patient hat eine Vorgeschichte oder Hinweise auf klinisch relevante metabolische, gastrointestinale, neurologische, psychiatrische oder endokrine Erkrankungen, bösartige Erkrankungen oder andere Erkrankungen, die das Ansprechen auf die Behandlung, die Studienadhärenz oder das Überleben nach Einschätzung des Prüfarztes beeinflussen, insbesondere:

   klinisch signifikanter Hinweis auf schwere Tuberkulose (z. miliäre TB, TB-Meningitis. Ein begrenzter Lymphknotenbefall führt nicht zum Ausschluss); andere schwere Lungenerkrankungen als TB oder schwere Atemwegsbeeinträchtigung nach Ermessen des Prüfarztes; Neuropathie, Epilepsie oder signifikante psychiatrische Störung; unkontrollierter und/oder insulinabhängiger Diabetes; Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit, unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg bei zwei Gelegenheiten), Arrhythmie oder Tachyarrhythmie; Long-QT-Syndrom (siehe Kriterium 9.) oder Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder plötzlicher Tod aus unbekannter oder kardialer Ursache; Plasmodium spp. Parasitämie, angezeigt durch einen dicken Blutausstrich oder einen positiven Schnelltest, der beim Screening vorliegt; Alkohol- oder anderer Drogenmissbrauch, der ausreicht, um die Sicherheit oder Mitarbeit des Patienten erheblich zu gefährden, Substanzen enthält, die durch das Protokoll verboten sind, oder nach Ermessen des Prüfarztes zu erheblichen Organschäden geführt hat.

7. Geschichte der früheren TB innerhalb der letzten fünf Jahre.
8. Labor: Beim Screening wurden bei dem Patienten im Screening-Labor eine oder mehrere der folgenden Anomalien beobachtet: Serum-Aminoaspartat-Transferase (AST)- und/oder Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT)-Aktivität > 3x die Obergrenze des Normalwerts; Serum-Gesamtbilirubinspiegel > 2,5-mal die Obergrenze des Normalwerts; Kreatinin-Clearance (CrCl) unter 30 ml/min; Komplettes Blutbild mit Hämoglobinspiegel
9. EKG-Befunde im Screening-EKG: QTcB und/oder QTcF > 0,450 s; atrioventrikulärer (AV) Block mit PR-Intervall > 0,20 s; Verlängerung des QRS-Komplexes über 120 Millisekunden; andere Veränderungen im EKG, die nach Ermessen des Prüfarztes klinisch relevant sind.
10. Der Patient wurde innerhalb von 1 Monat vor der Aufnahme mit einem anderen Prüfpräparat behandelt, oder die Aufnahme in andere klinische (Interventions-)Studien ist in Woche 1-26 geplant
11. Vorherige Anti-TB-Behandlung: Der Patient hatte innerhalb der letzten 3 Monate eine vorherige Behandlung mit Arzneimitteln, die gegen M. tuberculosis wirksam sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf INH, EMB, RIF, PZA, Amikacin, Cycloserin, Rifabutin, Streptomycin, Kanamycin, Para- Aminosalicylsäure, Rifapentin, Thioacetazon, Capreomycin, Fluorchinolone, Thioamide.

12. QT-verlängernde Medikamente: Verabreichung innerhalb von 30 Tagen vor Studienbeginn, vorgezogene Verabreichung während des Studienzeitraums oder während der 12 Wochen der experimentellen Behandlung von beliebigen QT-verlängernden Mitteln wie, aber nicht beschränkt auf Azithromycin, Bepridil, Chloroquin, Chlorpromazin, Cisaprid, Cisaprid, Clarithromycin, Disopyramid, Dofetilid, Domperidon, Droperidol, Erythromycin, Halofantrin, Haloperidol, Ibutilid, Levomethadyl, Lumefantrin, Mefloquin, Mesoridazin, Methadon, Moxifloxacin, Pentamidin, Pimozid, Procainamid, Chinidin, Chinin, Floxentalin, Sparthromycin , Thioridazin. Ausnahmen können für Teilnehmer gemacht werden, die 3 Tage oder weniger eines dieser Medikamente oder Substanzen erhalten haben, wenn es eine Auswaschphase gegeben hat, die mindestens 5 Halbwertszeiten dieses Medikaments oder dieser Substanz entspricht.

    Patienten, die jemals Amiodaron erhalten haben, werden von der Studienteilnahme ausgeschlossen.

13. CYP 450-Induktoren/-Inhibitoren: Verabreichung innerhalb von 30 Tagen vor der Dosierung oder geplante Verabreichung bis zum Ende der 12. Woche von Arzneimitteln oder Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom-P450-Enzymen oder spezifische Inhibitoren sind /Induktoren von SQ109-metabolisierenden Enzymen wie Ausnahmen können für Probanden gemacht werden, die 3 Tage oder weniger eines dieser Arzneimittel oder Substanzen erhalten haben, wenn eine Wash-out-Periode mindestens 5 Halbwertszeiten dieses Arzneimittels oder dieser Substanz vorlag Studienbehandlung gewährt wird.