Evaluación de SQ109, dosis altas de rifampicina y moxifloxacina en adultos con TB pulmonar con frotis positivo en un diseño MAMS

Criterios de inclusión

1. El paciente ha dado su consentimiento informado libre, firmado por escrito u oral presenciado para participar en el estudio antes de todos los procedimientos relacionados con el ensayo, incluida la prueba del VIH si se desconoce el estado serológico del VIH o si el último resultado negativo documentado es de hace más de cuatro semanas.
2. El paciente tiene un diagnóstico de tuberculosis pulmonar de una clínica de salud establecido por frotis de esputo y/o GeneXpert MTB/RIF® y/o radiografía de tórax.
3. Una carga bacteriana de esputo adecuada se confirma mediante un frotis teñido con Ziehl-Neelsen en el laboratorio del estudio, realizado a partir de esputo concentrado que se encontró al menos 1+ en la escala IUATLD/OMS.
4. El paciente tiene un resultado válido de la prueba rápida (GeneXpert MTB/RIF®) del esputo positivo para el complejo MTB e indica susceptibilidad a la rifampicina. Esta prueba debe realizarse en el laboratorio del estudio.
5. El paciente tiene al menos 18 años de edad el día del consentimiento informado.
6. El paciente tiene un peso corporal con ropa ligera y sin zapatos de al menos 35 kg, pero no más de 90 kg.
7. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa y dar su consentimiento para practicar un método anticonceptivo eficaz hasta la semana 26. El control de la natalidad eficaz para las pacientes debe incluir dos métodos, incluidos los métodos que utilizan las parejas sexuales de la paciente. Al menos uno debe ser un método de barrera. Se considera que las pacientes no están en edad fértil si son posmenopáusicas sin menstruación durante los últimos 12 meses o estériles quirúrgicamente (esta condición se cumple con ovariectomía bilateral, histerectomía y ligadura de trompas que se realiza al menos 12 meses después). antes de la inscripción).
8. Los pacientes varones deben dar su consentimiento para usar un método anticonceptivo eficaz, si su(s) pareja(s) sexual(es) está(n) en edad fértil y si no son estériles quirúrgicamente (ver 6.). Los participantes masculinos deben practicar la anticoncepción hasta al menos la semana 24 para cubrir el período de espermatogénesis. Los métodos anticonceptivos utilizados por los participantes masculinos pueden incluir métodos hormonales utilizados por la(s) pareja(s).
9. El paciente tiene una dirección residencial firme a la que se puede acceder fácilmente para visitas y está dispuesto a informar al equipo del estudio sobre cualquier cambio de dirección durante la participación en el ensayo, o cumplirá con el cronograma del estudio, a discreción del investigador.

Criterio de exclusión

1. Circunstancias que plantean dudas sobre el consentimiento libre y sin coerción para participar en el estudio (por ejemplo, en un recluso o una persona con discapacidad mental)
2. Condición general deficiente donde no se puede tolerar la demora en el tratamiento o es probable la muerte dentro de los tres meses.
3. La paciente está embarazada o amamantando.
4. El paciente tiene una infección por VIH y está recibiendo tratamiento antirretroviral (TAR) y/o es probable que necesite TAR durante las doce semanas de tratamiento del estudio experimental según las pautas locales.
5. El paciente tiene una intolerancia conocida a cualquiera de los fármacos del estudio, o trastornos o afecciones concomitantes para los que están contraindicados el SQ109, la rifampicina, la moxifloxacina o el tratamiento estándar contra la TB.

6. El paciente tiene antecedentes o evidencia de enfermedades metabólicas, gastrointestinales, neurológicas, psiquiátricas o endocrinas clínicamente relevantes, malignidad o cualquier otra afección que influirá en la respuesta al tratamiento, la adherencia al estudio o la supervivencia a juicio del investigador, especialmente:

   evidencia clínicamente significativa de TB grave (p. TB miliar, meningitis tuberculosa. La afectación limitada de los ganglios linfáticos no conducirá a la exclusión); afecciones pulmonares graves distintas de la tuberculosis o insuficiencia respiratoria grave a criterio del investigador; neuropatía, epilepsia o trastorno psiquiátrico significativo; diabetes no controlada y/o insulinodependiente; enfermedad cardiovascular como infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria, hipertensión no controlada (presión arterial sistólica ≥160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥100 mmHg en dos ocasiones), arritmia o taquiarritmia; síndrome de QT largo (ver criterio 9), o antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita de causa desconocida o relacionada con el corazón; Plasmodium spp. parasitemia según lo indicado por un frotis de sangre grueso o una prueba rápida positiva presente en la selección; El abuso de alcohol u otras drogas que es suficiente para comprometer significativamente la seguridad o la cooperación del paciente, incluye sustancias prohibidas por el protocolo o ha provocado un daño significativo en los órganos a discreción del investigador.

7. Antecedentes de TB previa en los últimos cinco años.
8. Laboratorio: en el cribado se observaron una o más de las siguientes anomalías en el paciente en el laboratorio de cribado: actividad de aminoaspartato transferasa sérica (AST) y/o alanina aminotransferasa sérica (ALT) > 3 veces el límite superior de lo normal; Nivel sérico de bilirrubina total > 2,5 veces el límite superior normal; Nivel de aclaramiento de creatinina (CrCl) inferior a 30 ml/min; Hemograma completo con nivel de hemoglobina
9. Hallazgos electrocardiográficos en el ECG de cribado: QTcB y/o QTcF de >0,450 s; bloqueo auriculoventricular (AV) con intervalo PR > 0,20 s; prolongación del complejo QRS más de 120 milisegundos; otros cambios en el ECG que sean clínicamente relevantes según el criterio del investigador.
10. El paciente ha recibido tratamiento con cualquier otro fármaco en investigación dentro de 1 mes antes de la inscripción, o está prevista la inscripción en otros ensayos clínicos (intervención) durante la semana 1-26
11. Tratamiento antituberculoso previo: el paciente ha tenido tratamiento previo con medicamentos activos contra M. tuberculosis en los últimos 3 meses, incluidos, entre otros, INH, EMB, RIF, PZA, amikacina, cicloserina, rifabutina, estreptomicina, kanamicina, para- ácido aminosalicílico, rifapentina, tioacetazona, capreomicina, fluoroquinolonas, tioamidas.

12. Medicamentos que prolongan el intervalo QT: administración dentro de los 30 días anteriores al inicio del estudio, administración anticipada durante el período del estudio o durante las 12 semanas de tratamiento experimental, de cualquier agente que prolongue el intervalo QT como, entre otros, azitromicina, bepridil cloroquina, clorpromazina, cisaprida, cisaprida, claritromicina, disopiramida dofetilida, domperidona, droperidol, eritromicina, halofantrina, haloperidol, ibutilida, levometadil, lumefantrina, mefloquina, mesoridazina, metadona, moxifloxacina, pentamidina, pimozida, procainamida, quinidina, quinina, roxitromicina, sotalol, esfenaflodina , tioridazina. Se pueden hacer excepciones para los participantes que hayan recibido 3 días o menos de uno de estos medicamentos o sustancias, si ha habido un período de lavado equivalente a al menos 5 vidas medias de ese fármaco o sustancia.

    Los pacientes que alguna vez hayan recibido amiodarona serán excluidos de la participación en el estudio.

13. Inductores/inhibidores de CYP 450: administración dentro de los 30 días previos a la dosificación, o administración planificada hasta el final de la semana 12, de cualquier fármaco o sustancia conocida por ser inhibidores o inductores potentes de las enzimas del citocromo P450, o inhibidores específicos /inductores de enzimas que metabolizan SQ109 como Se pueden hacer excepciones para sujetos que hayan recibido 3 días o menos de uno de estos fármacos o sustancias, si un período de lavado equivalente a al menos 5 semividas de ese fármaco o sustancia antes de se concede tratamiento de estudio.