Valutazione di SQ109, rifampicina ad alte dosi e moxifloxacina in adulti con tubercolosi polmonare striscio-positiva in un progetto MAMS

Criterio di inclusione

1. Il paziente ha fornito il consenso informato gratuito, firmato, scritto o orale per la partecipazione allo studio prima di tutte le procedure relative allo studio, incluso il test HIV se lo stato sierologico dell'HIV non è noto o l'ultimo negativo documentato risale a più di quattro settimane fa.
2. Il paziente ha una diagnosi di tubercolosi polmonare da una clinica sanitaria stabilita da striscio di espettorato e/o GeneXpert MTB/RIF® e/o radiografia del torace.
3. Un'adeguata carica batterica dell'espettorato è confermata da uno striscio colorato Ziehl-Neelsen nel laboratorio di studio, eseguito da espettorato concentrato trovato almeno 1+ sulla scala IUATLD/WHO.
4. Il paziente ha un risultato valido del test rapido (GeneXpert MTB/RIF®) dall'espettorato positivo per il complesso MTB e che indica la suscettibilità alla Rifampicina. Questo test deve essere eseguito nel laboratorio dello studio.
5. Il paziente ha almeno 18 anni al giorno del consenso informato.
6. Il paziente ha un peso corporeo in abiti leggeri e senza scarpe di almeno 35 kg, ma non superiore a 90 kg.
7. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo e acconsentire a praticare un metodo di controllo delle nascite efficace fino alla settimana 26. Un controllo delle nascite efficace per le pazienti di sesso femminile deve includere due metodi, compresi i metodi utilizzati dai partner sessuali della paziente. Almeno uno deve essere un metodo di barriera. Le pazienti di sesso femminile sono considerate non potenzialmente fertili se sono in post-menopausa senza mestruazioni negli ultimi 12 mesi o chirurgicamente sterili (questa condizione è soddisfatta da ovariectomia bilaterale, isterectomia e legatura delle tube che viene eseguita almeno 12 mesi prima dell'immatricolazione).
8. I pazienti di sesso maschile devono acconsentire all'uso di un metodo contraccettivo efficace, se i loro partner sessuali sono potenzialmente fertili e se non sono chirurgicamente sterili (vedere 6.). La contraccezione da parte dei partecipanti di sesso maschile deve essere praticata almeno fino alla settimana 24 per coprire il periodo della spermatogenesi. I metodi contraccettivi utilizzati dai partecipanti di sesso maschile possono includere metodi ormonali utilizzati dai partner.
9. Il paziente ha un indirizzo di casa stabile che è facilmente accessibile per la visita e disponibilità a informare il team dello studio di qualsiasi cambiamento di indirizzo durante la partecipazione allo studio, o sarà conforme al programma di studio, a discrezione dello sperimentatore.

Criteri di esclusione

1. Circostanze che sollevano dubbi sul consenso libero e non forzato alla partecipazione allo studio (ad esempio in un detenuto o in una persona con handicap mentale)
2. Condizioni generali scarse in cui il ritardo nel trattamento non può essere tollerato o è probabile la morte entro tre mesi.
3. La paziente è incinta o sta allattando.
4. - Il paziente ha un'infezione da HIV e sta ricevendo un trattamento antiretrovirale (ART) e/o è probabile che necessiti di ART durante le dodici settimane di trattamento sperimentale in studio secondo le linee guida locali.
5. - Il paziente ha un'intolleranza nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, o disturbi o condizioni concomitanti per i quali SQ109, rifampicina, moxifloxacina o trattamento standard della tubercolosi sono controindicati.

6. Il paziente ha una storia o evidenza di malattie metaboliche, gastrointestinali, neurologiche, psichiatriche o endocrine clinicamente rilevanti, malignità o qualsiasi altra condizione che influenzerà la risposta al trattamento, l'aderenza allo studio o la sopravvivenza a giudizio dello sperimentatore, in particolare:

   evidenza clinicamente significativa di tubercolosi grave (ad es. tubercolosi miliare, meningite tubercolare. Il coinvolgimento linfonodale limitato non porterà all'esclusione); condizioni polmonari gravi diverse dalla tubercolosi o grave insufficienza respiratoria a discrezione dello sperimentatore; neuropatia, epilessia o disturbo psichiatrico significativo; diabete non controllato e/o insulino-dipendente; malattie cardiovascolari come infarto miocardico, insufficienza cardiaca, malattia coronarica, ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica ≥160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥100 mmHg in due occasioni), aritmia o tachiaritmia; sindrome del QT lungo (vedere criterio 9.), o storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa di causa sconosciuta o correlata al cuore; Plasmodium spp. parassitemia come indicato da uno striscio di sangue denso o da un test rapido positivo presente allo screening; Abuso di alcol o altre droghe che è sufficiente a compromettere in modo significativo la sicurezza o la cooperazione del paziente, include sostanze proibite dal protocollo o ha portato a danni significativi agli organi a discrezione dell'investigatore.

7. Storia di precedenti tubercolosi negli ultimi cinque anni.
8. Laboratorio: allo screening sono state osservate una o più delle seguenti anomalie per il paziente nel laboratorio di screening: attività dell'aminoaspartato transferasi sierica (AST) e/o dell'alanina aminotransferasi sierica (ALT) > 3 volte il limite superiore della norma; Livello sierico di bilirubina totale >2,5 volte il limite superiore della norma; Livello di clearance della creatinina (CrCl) inferiore a 30 ml/min; Emocromo completo con livello di emoglobina
9. Reperti ECG nell'ECG di screening: QTcB e/o QTcF >0,450 s; blocco atrioventricolare (AV) con intervallo PR > 0,20 s; prolungamento del complesso QRS oltre i 120 millisecondi; altri cambiamenti nell'ECG che sono clinicamente rilevanti a discrezione dello sperimentatore.
10. Il paziente ha ricevuto un trattamento con qualsiasi altro farmaco sperimentale entro 1 mese prima dell'arruolamento o l'arruolamento in altri studi clinici (di intervento) è pianificato durante la settimana 1-26
11. Precedente trattamento anti-TB: il paziente ha avuto un precedente trattamento con farmaci attivi contro M. tuberculosis negli ultimi 3 mesi, inclusi ma non limitati a INH, EMB, RIF, PZA, amikacina, cicloserina, rifabutina, streptomicina, kanamicina, para- acido aminosalicilico, rifapentina, tioacetazone, capreomicina, fluorochinoloni, tioammidi.

12. Farmaci che prolungano l'intervallo QT: somministrazione entro 30 giorni prima dell'inizio dello studio, somministrazione anticipata durante il periodo dello studio o durante le 12 settimane di trattamento sperimentale, di qualsiasi agente che prolunga l'intervallo QT come, ma non limitato a, azitromicina, bepridil clorochina, clorpromazina, cisapride, cisapride, claritromicina, disopiramide dofetilide, domperidone, droperidolo, eritromicina, alofantrina, aloperidolo, ibutilide, levomethadil, lumefantrina, meflochina, mesoridazina, metadone, moxifloxacina, pentamidina, pimozide, procainamide, chinidina, chinino, roxitromicina, sotalolo, terfenafloxadina, terfenafloxadina , tioridazina. Possono essere fatte eccezioni per i partecipanti che hanno ricevuto 3 giorni o meno di uno di questi farmaci o sostanze, se c'è stato un periodo di wash-out equivalente ad almeno 5 emivite di quel farmaco o sostanza.

    I pazienti che hanno mai ricevuto amiodarone saranno esclusi dalla partecipazione allo studio.

13. Induttori/inibitori del CYP 450: somministrazione entro 30 giorni prima della somministrazione, o somministrazione pianificata fino alla fine della settimana 12, di qualsiasi farmaco o sostanza nota per essere un potente inibitore o induttore degli enzimi del citocromo P450 o inibitori specifici /induttori degli enzimi metabolizzanti SQ109 come Eccezioni possono essere fatte per i soggetti che hanno ricevuto 3 giorni o meno di uno di questi farmaci o sostanze, se un periodo di wash-out equivalente ad almeno 5 emivite di quel farmaco o sostanza prima della è concesso il trattamento di studio.