Utvärdering av SQ109, högdos Rifampicin och Moxifloxacin hos vuxna med utstrykspositiv lung-TB i en MAMS-design

Inklusionskriterier

1. Patienten har gett fritt, undertecknat skriftligt eller bevittnat muntligt informerat samtycke för studiedeltagande före alla prövningsrelaterade procedurer, inklusive HIV-testning om HIV-serostatus inte är känd eller det senast dokumenterade negativa är mer än fyra veckor sedan.
2. Patienten har diagnosen lungtuberkulos från en hälsoklinik etablerad genom sputumutstryk och/eller GeneXpert MTB/RIF® och/eller lungröntgen.
3. En adekvat sputumbakteriebelastning bekräftas av ett Ziehl-Neelsen-färgat utstryk i studielaboratoriet, gjort från koncentrerat sputum som hittats minst 1+ på IUATLD/WHO-skalan.
4. Patienten har ett giltigt snabbtestresultat (GeneXpert MTB/RIF®) från sputum som är positivt för MTB-komplex och indikerar känslighet för Rifampicin. Detta test måste göras i studielaboratoriet.
5. Patienten är minst 18 år gammal vid dagen för informerat samtycke.
6. Patienten har en kroppsvikt i lätta kläder och utan skor på minst 35 kg, dock högst 90 kg.
7. Kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest och samtycka till att utöva en effektiv preventivmetod fram till vecka 26. Effektiv preventivmedel för kvinnliga patienter måste innefatta två metoder, inklusive metoder som patientens sexpartner använder. Minst en måste vara en barriärmetod. Kvinnliga patienter anses inte vara i fertil ålder om de är postmenopausala utan menstruation under de senaste 12 månaderna, eller kirurgiskt sterila (detta tillstånd uppfylls genom bilateral ooforektomi, hysterektomi och genom tubal ligering som görs i minst 12 månader före registreringen).
8. Manliga patienter måste samtycka till att använda en effektiv preventivmetod, om deras sexuella partner(er) är i fertil ålder och om de inte är kirurgiskt sterila (se 6.). Preventivmedel av manliga deltagare måste utövas till minst vecka 24 för att täcka perioden av spermatogenes. Preventivmedelsmetoder som används av manliga deltagare kan innefatta hormonella metoder som används av partnern/partnerna.
9. Patienten har en fast hemadress som är lättillgänglig för besök och villig att informera studieteamet om eventuell adressändring under försöksdeltagandet, eller kommer att följa studieschemat, enligt utredarens gottfinnande.

Exklusions kriterier

1. Omständigheter som ger upphov till tvivel om fritt, otilltvingat samtycke till studiedeltagande (t.ex. hos en fånge eller förståndshandikappad person)
2. Dåligt allmäntillstånd där försening av behandlingen inte kan tolereras eller dödsfall inom tre månader är sannolikt.
3. Patienten är gravid eller ammar.
4. Patienten har en HIV-infektion och får antiretroviral behandling (ART) och/eller kommer sannolikt att behöva ART under de tolv veckorna av experimentell studiebehandling enligt lokala riktlinjer.
5. Patienten har en känd intolerans mot något av studieläkemedlen, eller samtidiga störningar eller tillstånd för vilka SQ109, rifampicin, moxifloxacin eller vanlig TB-behandling är kontraindicerad.

6. Patienten har en historia eller bevis på kliniskt relevanta metaboliska, gastrointestinala, neurologiska, psykiatriska eller endokrina sjukdomar, malignitet eller något annat tillstånd som kommer att påverka behandlingssvaret, studiens följsamhet eller överlevnad enligt utredarens bedömning, särskilt:

   kliniskt signifikanta bevis på svår TB (t.ex. miliär TB, TB meningit. Begränsad lymfkörtelpåverkan leder inte till uteslutning); andra allvarliga lungtillstånd än tuberkulos eller allvarlig andningsnedsättning enligt utredarens gottfinnande; neuropati, epilepsi eller signifikant psykiatrisk störning; okontrollerad och/eller insulinberoende diabetes; kardiovaskulär sjukdom såsom hjärtinfarkt, hjärtsvikt, kranskärlssjukdom, okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck ≥160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck på ≥100 mmHg vid två tillfällen), arytmi eller takyarytmi; långt QT-syndrom (se kriterium 9.), eller familjehistoria med långt QT-syndrom eller plötslig död av okänd eller hjärtrelaterad orsak; Plasmodium spp. parasitemi som indikeras av tjockt blodutstryk eller ett positivt snabbtest som finns vid screening; Alkohol eller annat drogmissbruk som är tillräckligt för att väsentligt äventyra patientens säkerhet eller samarbete, inkluderar substanser som är förbjudna enligt protokollet, eller har lett till betydande organskador efter utredarens gottfinnande.

7. Historik om tidigare TB under de senaste fem åren.
8. Laboratorium: vid screening observerades en eller flera av följande abnormiteter för patienten i screeninglaboratoriet: Serumaminoaspartattransferas (AST) och/eller serumalaninaminotransferas (ALAT) aktivitet >3x den övre normalgränsen; Total bilirubinnivå i serum >2,5 gånger den övre normalgränsen; Kreatininclearance (CrCl) nivå lägre än 30 ml/min; Fullständigt blodvärde med hemoglobinnivå
9. EKG-fynd i screening-EKG: QTcB och/eller QTcF på >0,450 s; atrioventrikulärt (AV) block med PR-intervall > 0,20 s; förlängning av QRS-komplexet över 120 millisekunder; andra förändringar i EKG som är kliniskt relevanta enligt prövarens bedömning.
10. Patienten har haft behandling med något annat prövningsläkemedel inom 1 månad före inskrivningen, eller inskrivning till andra kliniska (interventions)prövningar planeras under vecka 1-26
11. Tidigare behandling mot tuberkulos: patienten har haft tidigare behandling med läkemedel som är verksamma mot M. tuberculosis under de senaste 3 månaderna, inklusive men inte begränsat till INH, EMB, RIF, PZA, amikacin, cykloserin, rifabutin, streptomycin, kanamycin, para- aminosalicylsyra, rifapentin, tioacetazon, capreomycin, fluorokinoloner, tioamider.

12. QT-förlängande mediciner: administrering inom 30 dagar före studiestart, förväntad administrering under studieperioden, eller under de 12 veckorna av experimentell behandling, av QT-förlängande medel såsom, men inte begränsat till, azitromycin, bepridilklorokin, klorpromazin, cisaprid, cisaprid, klaritromycin, disopyramiddofetilid, domperidon, droperidol, erytromycin, halofantrin, haloperidol, ibutilid, levometadyl, lumefantrin, meflokin, mesoridazin, metadon, moxifloxacin, moxifloxacin, soquidine, oxifloxacin, pimoxidin, soquinadin, pimoxidin, soquidin, pimo- oxidin, pimoxidin, soquinadin, profloxacin, tioridazin. Undantag kan göras för deltagare som har fått 3 dagar eller mindre av något av dessa läkemedel eller substanser, om det har förekommit en uttvättningsperiod motsvarande minst 5 halveringstider av det läkemedlet eller ämnet.

    Patienter som någonsin har fått amiodaron kommer att uteslutas från studiedeltagande.

13. CYP 450-inducerare/hämmare: administrering inom 30 dagar före dosering, eller planerad administrering fram till slutet av vecka 12, av något läkemedel eller substans som är kända för att vara starka hämmare eller inducerare av cytokrom P450-enzymer, eller specifika hämmare /inducerare av SQ109-metaboliserande enzymer som undantag kan göras för försökspersoner som har fått 3 dagar eller mindre av ett av dessa läkemedel eller substanser, om en uttvättningsperiod motsvarande minst 5 halveringstider av det läkemedlet eller ämnet före studiebehandling beviljas.