BYL719 Plus letrozol nebo exemestan pro pacientky s lokálně pokročilým neresekovatelným nebo metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních receptorů

Kritéria zahrnutí:

• Ženy ve věku ≥ 18 let
• Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby a laboratorní testy
• Ochota a schopnost souhlasit s biopsií lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu před léčbou
• Metastatický nebo lokálně pokročilý neresekabilní karcinom prsu (zahrnuje metastatický nebo lokálně pokročilý neresekovatelný karcinom prsu, který je diagnostikován při adjuvantní léčbě letrozolem nebo exemestanem)
• Histologicky dokumentovaný HR+ karcinom prsu buď v primárním nebo metastatickém stavu, jak je definováno ER nebo PR ≥ 1 %; výsledky z místní laboratoře jsou přijatelné. Způsobilost nebude ovlivněna stavem HER2.
• Poslední léčba před zařazením musí být jedna z následujících (trvání léčby ≥ 2 týdny) a musí být adekvátně tolerována podle úsudku ošetřujícího lékaře:
• letrozol
• exemestan
• Exemestan + everolimus (everolimus musí být vysazen po dobu ≥ 3 týdnů před zahájením léčby ve studii)
• Letrozol nebo exemestan v kombinaci s experimentální látkou (látkami) v klinické studii, za předpokladu, že experimentální látka (látky) není inhibitorem PI3K nebo inhibitorem AKT (experimentální látka (látky) musí být přerušena po dobu ≥ 3 týdnů před zahájením studie zacházení)
• Jakýkoli počet předchozích endokrinních terapií (včetně tamoxifenu, fulvestrantu a/nebo inhibitorů aromatázy v adjuvantní nebo metastatické léčbě) a jakýkoli počet předchozích režimů chemoterapie. Protinádorová systémová terapie, jako je chemoterapie nebo biologická nebo endokrinní terapie, jiná než AI, musí být přerušena po dobu ≥ 3 týdnů před zahájením studijní léčby.
• Ve fázi stanovení dávky musí mít pacienti také stabilní onemocnění NEBO progresi onemocnění při poslední léčbě. Pro fázi expanze musí mít pacienti progresi onemocnění při poslední léčbě. Progrese onemocnění je definována jako nové nebo zhoršující se onemocnění na objektivním zobrazení. Progrese onemocnění zahrnuje recidivu diagnostikovanou při adjuvantní léčbě letrozolem nebo exemestanem.
• Ženy po menopauze, jak je definováno jedním z následujících bodů (mezní hodnota testu estradiolu bere v úvahu, že pacientka je na léčbě inhibitorem aromatázy):
• Věk ≥ 55 let a jeden rok nebo více amenorey
• Věk < 55 let a jeden rok nebo více amenorey, s testem estradiolu v postmenopauzálním rozmezí
• Věk < 55 let s předchozí hysterektomií, ale intaktní vaječníky, s testem estradiolu v postmenopauzálním rozmezí
• Chirurgická menopauza s bilaterální ooforektomií
• Ovariální suprese s agonistou LH-RH, se stanovením estradiolu v postmenopauzálním rozmezí na začátku a pravidelně ve studii Měřitelné nebo neměřitelné onemocnění podle kritérií RECIST v1.1
• Stav výkonu ECOG 0-1
• Přiměřená funkce orgánů, jak je definována všemi následujícími:

Hematologické parametry:

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/μl (bez podpory růstovým faktorem)
• Krevní destičky ≥ 100 000/μl (do 2 týdnů není povolena transfuze)
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (lze dosáhnout transfuzí)
• Funkce jater:
• Sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN), pokud nelze přičíst Gilbertovu syndromu
• AST ≤ 2,5 x ULN nebo ≤ 5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
• ALT ≤ 2,5 x ULN nebo ≤ 5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy

Funkce ledvin:

• Kreatinin ≤ 1,5 ULN
• Endokrinní funkce:
• Plazmatická glukóza nalačno <140 mg/dl (může být na jiných antiglykemických látkách než je inzulín). Měření glukózy nalačno musí být provedeno nejméně 8 hodin po posledním kalorickém příjmu.
• Schopnost polykat perorální léky
• Ochota přerušit všechny rostlinné přípravky/léky alespoň 7 dní před první dávkou studovaného léku a v průběhu studie. Mezi ně patří mimo jiné St. Třezalka tečkovaná, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, saw palmetto a ženšen.

Kritéria vyloučení:

• Těhotné pacientky nebo ženy, které kojí (pacientky musí být po menopauze, viz bod 6.1.9)

Pacienti s postižením centrálního nervového systému (CNS) se mohou zúčastnit, pokud:

• Klinicky stabilní s ohledem na nádor CNS v době screeningu a > 4 týdny od předchozího ukončení léčby (včetně ozařování a/nebo chirurgického zákroku) do zahájení studijní léčby
• Nedostávám steroidní terapii
• Neužívat antiepileptické léky indukující enzymy, které byly zahájeny kvůli mozkovým metastázám (patří mezi ně karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, primidon, oxkarbazepin, topiramát a vigabatrin) Předchozí inhibitor PI3K nebo inhibitor AKT (vhodní jsou pacienti dříve léčení everolimem, viz odůvodnění v Část 3.6)
• Historie toxicity na nejnovější AI (letrozol nebo exemestan), která zaručuje ukončení AI
• Pacienti, kteří podstoupili radioterapii ≤ 2 týdny před zahájením studijní léčby
• Pacienti, kteří podstoupili velkou operaci ≤ 4 týdny před zahájením studijní léčby, kteří se nezotabili z vedlejších účinků takového postupu
• Nekontrolovaný diabetes (definovaný glukózou nalačno ≥ 140 mg/dl) a/nebo diabetes závislý na inzulínu. Měření glukózy nalačno musí být provedeno nejméně 8 hodin po posledním kalorickém příjmu. Pacienti, kteří v současné době vyžadují použití antiglykemických látek (jiných než inzulín), mohou být zařazeni, pokud glykémie nalačno <140 mg/dl.
• Současná potřeba chronické léčby kortikosteroidy (≥10 mg prednisonu denně nebo ekvivalentní dávka jiného kortikosteroidu) nebo pacientů, kteří dostávali systémové kortikosteroidy ≤ 2 týdny před zahájením studie léku
• Současná terapeutická antikoagulace warfarinem (nebo deriváty kumarinu) Aktivní infekce nebo závažný základní zdravotní stav, který by narušil schopnost pacienta přijímat protokolární léčbu
• Klinicky významné srdeční onemocnění nebo zhoršená srdeční funkce, jako jsou:
• Městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu (např. třída II, III nebo IV New York Heart Association) Akutní koronární syndromy < 3 měsíce před screeningem (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronárních tepen, koronární angioplastiky nebo stentování)
• Nekontrolovaná arteriální hypertenze definovaná krevním tlakem > 140/100 mm Hg v klidu (průměr ze 3 po sobě jdoucích měření)
• Anamnéza nebo současný důkaz nestabilních, klinicky významných srdečních arytmií nebo pacienti, kteří vyžadují léky s úzkým terapeutickým oknem, fibrilace síní a/nebo poruchy vedení, např. vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, AV blokáda vysokého stupně/kompletní
• Korigovaný QT interval (QTc) > 480 ms na screeningu EKG Pacienti, kteří v současné době dostávají léky se známým rizikem prodloužení QT intervalu nebo indukce Torsades de Pointes (TdP) a léčbu nelze před zahájením léčby přerušit ani přejít na jinou léčbu. zahájení léčby studovaným lékem (viz oddíl 9.6.3 a příloha F)
• Zhoršená gastrointestinální funkce nebo špatně kontrolované gastrointestinální onemocnění, které může významně změnit absorpci perorálního BYL719 (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva, nekontrolovaná nauzea nebo zvracení nebo průjem ≥ 3. stupně jakékoli etiologie) na základě posouzení ošetřujícího lékaře
• Pacienti nemusí mít „aktuálně aktivní“ druhou malignitu jinou než nemelanomové rakoviny kůže. Pacienti nejsou považováni za pacienty s „aktuálně aktivním“ zhoubným nádorem, pokud dokončili léčbu a jejich lékař se domnívá, že mají méně než 30% riziko relapsu.