BYL719 плюс летрозол или экземестан для пациентов с местно-распространенным неоперабельным или метастатическим раком молочной железы с положительным результатом на гормональные рецепторы

Критерии включения:

• Женщины возраст ≥ 18 лет
• Желание и возможность соблюдать плановые посещения, план лечения и лабораторные анализы.
• Желание и возможность дать согласие на биопсию местно-распространенного или метастатического рака молочной железы до начала лечения.
• Метастатический или местно-распространенный неоперабельный рак молочной железы (включает метастатический или местно-распространенный неоперабельный рак молочной железы, который диагностируется во время адъювантного лечения летрозолом или экземестаном)
• Гистологически подтвержденный HR+ рак молочной железы в первичном или метастатическом состоянии, как определено ER или PR ≥ 1%; результаты местной лаборатории приемлемы. На право на участие не повлияет статус HER2.
• Последнее лечение до включения в список должно быть одним из следующих (продолжительность лечения ≥2 недель) и должно хорошо переноситься по мнению лечащего врача:
• Летрозол
• Экземестан
• Экземестан + эверолимус (прием эверолимуса необходимо прекратить за ≥ 3 недель до начала исследуемого лечения)
• Летрозол или эксеместан в сочетании с экспериментальным(ми) агентом(ами) в клиническом исследовании при условии, что экспериментальный(ые) агент(ы) не является ингибитором PI3K или ингибитором АКТ (экспериментальный(ые) агент(ы) должен быть отменен за ≥ 3 недели до начала исследования. уход)
• Любое количество предшествующих эндокринных методов лечения (включая тамоксифен, фулвестрант и/или ингибиторы ароматазы в адъювантном или метастатическом режиме) и любое количество предшествующих схем химиотерапии. Системную противораковую терапию, такую ​​как химиотерапия, биологические препараты или эндокринная терапия, кроме ИИ, необходимо прекратить за ≥ 3 недель до начала исследуемого лечения.
• На этапе подбора дозы пациенты также должны иметь стабильное заболевание ИЛИ прогрессирование заболевания на фоне последнего лечения. Для фазы расширения у пациентов должно наблюдаться прогрессирование заболевания на фоне последнего лечения. Прогрессирование заболевания определяется как появление нового заболевания или ухудшение его состояния при объективной визуализации. Прогрессирование заболевания включает рецидив, диагностированный на фоне адъювантного лечения летрозолом или эксеместаном.
• Женщины в постменопаузе, согласно одному из следующих критериев (пороговое значение анализа эстрадиола учитывает, что пациентка находится на терапии ингибиторами ароматазы):
• Возраст ≥ 55 лет и аменорея в течение одного года или более.
• Возраст < 55 лет и наличие аменореи в течение одного года или более, при этом анализ эстрадиола находится в пределах постменопаузального диапазона.
• Возраст < 55 лет с предшествующей гистерэктомией, но с интактными яичниками, с уровнем эстрадиола в пределах постменопаузального диапазона.
• Хирургическая менопауза с двусторонней овариэктомией
• Подавление функции яичников агонистом ЛГ-РГ с определением эстрадиола в пределах постменопаузального диапазона на исходном уровне и периодически во время исследования Измеримое или неизмеримое заболевание согласно критериям RECIST v1.1
• Статус производительности ECOG 0-1
• Адекватная функция органа, определяемая всеми следующими признаками:

Гематологические параметры:

• Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/мкл (без поддержки факторов роста)
• Тромбоциты ≥ 100 000/мкл (переливание крови запрещено в течение 2 недель)
• Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл (может быть достигнут путем переливания)
• Функция печени:
• Сывороточный билирубин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), если это не связано с синдромом Жильбера
• АСТ ≤ 2,5 x ВГН или ≤ 5 x ВГН при наличии метастазов в печени
• АЛТ ≤ 2,5 x ВГН или ≤ 5 x ВГН при наличии метастазов в печени

Функция почек:

• Креатинин ≤ 1,5 ВГН
• Эндокринная функция:
• Глюкоза плазмы натощак <140 мг/дл (может быть прием антигликемических препаратов, отличных от инсулина). Измерение уровня глюкозы натощак должно быть проведено не позднее, чем через 8 часов после последнего приема калорий.
• Возможность глотать пероральные препараты
• Готов прекратить прием всех растительных препаратов/лекарств по крайней мере за 7 дней до приема первой дозы исследуемого препарата и на протяжении всего исследования. К ним относятся, помимо прочего, св. Зверобой, кава, эфедра (ма хуанг), гинкго билоба, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), йохимбе, пальметто и женьшень.

Критерии исключения:

• Беременные пациентки или женщины, кормящие грудью (пациенты должны находиться в постменопаузе, см. раздел 6.1.9)

Пациенты с поражением центральной нервной системы (ЦНС) могут участвовать, если:

• Клинически стабилен в отношении опухоли ЦНС на момент скрининга и >4 недель от завершения предшествующей терапии (включая лучевую и/или хирургическую операцию) до начала исследуемого лечения.
• Не получать стероидную терапию
• Не прием противоэпилептических препаратов, индуцирующих ферменты, которые были начаты по поводу метастазов в головной мозг (к ним относятся карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, примидон, окскарбазепин, топирамат и вигабатрин). Предыдущий ингибитор PI3K или ингибитор AKT (пациенты, ранее получавшие эверолимус, имеют право на лечение, см. обоснование в Раздел 3.6)
• История токсичности последнего ИИ (летрозола или эксеместана), которая требует прекращения применения ИИ.
• Пациенты, получившие лучевую терапию менее чем за 2 недели до начала исследуемого лечения.
• Пациенты, перенесшие обширное хирургическое вмешательство менее чем за 4 недели до начала исследуемого лечения и не выздоровевшие от побочных эффектов такой процедуры.
• Неконтролируемый диабет (определяемый уровнем глюкозы натощак ≥ 140 мг/дл) и/или инсулинозависимый диабет. Измерение уровня глюкозы натощак должно быть проведено не позднее, чем через 8 часов после последнего приема калорий. Пациенты, которым в настоящее время требуется применение антигликемических препаратов (кроме инсулина), могут быть включены в исследование, если уровень глюкозы натощак <140 мг/дл.
• Текущая потребность в хронической терапии кортикостероидами (≥10 мг преднизолона в день или эквивалентная доза другого кортикостероида) или пациенты, которые получали системные кортикостероиды менее чем за 2 недели до начала приема исследуемого препарата.
• Текущая терапевтическая антикоагулянтная терапия варфарином (или производными кумарина) Активная инфекция или серьезное основное заболевание, которое может ухудшить способность пациента получать протокольное лечение
• Клинически значимое заболевание сердца или нарушение функции сердца, например:
• Застойная сердечная недостаточность, требующая лечения (например, класс II, III или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации). Острые коронарные синдромы менее чем за 3 месяца до скрининга (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование).
• Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая артериальным давлением > 140/100 мм рт. ст. в состоянии покоя (в среднем из 3 последовательных измерений)
• Анамнез или текущие данные о нестабильных, клинически значимых сердечных аритмиях или пациентах, которым требуются лекарства с узким терапевтическим окном, мерцательной аритмией и/или нарушениями проводимости, например врожденный синдром удлиненного интервала QT, полная/высокая степень AV-блокады
• Корректированный интервал QT (QTc) > 480 мс на скрининговой ЭКГ. Пациенты, которые в настоящее время получают лекарства с известным риском удлинения интервала QT или индукции Torsades de Pointes (TdP), и лечение не может быть прекращено или переведено на другой препарат до начало лечения исследуемым препаратом (см. Раздел 9.6.3 и Приложение F)
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или плохо контролируемое желудочно-кишечное заболевание, которое может значительно изменить всасывание перорального BYL719 (например, болезнь Крона, язвенный колит, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки, неконтролируемая тошнота или рвота или диарея ≥ 3 степени любой этиологии) на основании оценки лечащего врача
• У пациентов может не быть «активного в настоящее время» второго злокачественного новообразования, кроме немеланомного рака кожи. Пациенты не считаются имеющими «активное в настоящее время» злокачественное новообразование, если они завершили терапию и, по мнению их врача, риск рецидива составляет менее 30%.