BYL719 Plus Letrozol eller Exemestan for pasienter med hormonreseptorpositiv lokalt avansert ikke-opererbar eller metastatisk brystkreft

Inkluderingskriterier:

• Kvinner alder ≥ 18 år
• Villig og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan og laboratorietester
• Villig og i stand til å samtykke til biopsi av lokalt avansert eller metastatisk brystkreft før behandling
• Metastatisk eller lokalt avansert ikke-opererbar brystkreft (inkluderer metastatisk eller lokalt avansert ikke-opererbar brystkreft som diagnostiseres mens du bruker adjuvant letrozol eller exemestan)
• Histologisk dokumentert HR+ brystkreft i enten primær eller metastatisk setting, som definert av ER eller PR ≥ 1 %; resultater fra det lokale laboratoriet er akseptable. Kvalifisering vil ikke bli påvirket av HER2-status.
• Den siste behandlingen før påmelding må være en av følgende (behandlingsvarighet ≥2 uker), og må ha blitt tilstrekkelig tolerert i henhold til den behandlende legens vurdering:
• Letrozol
• Eksemestan
• Exemestan + everolimus (everolimus må seponeres i ≥ 3 uker før start av studiebehandling)
• Letrozol eller exemestan i kombinasjon med et eller flere eksperimentelle midler i en klinisk utprøving, forutsatt at de eksperimentelle midler ikke er en PI3K-hemmer eller AKT-hemmer (eksperimentelle midler må seponeres i ≥ 3 uker før studiestart starter behandling)
• Et hvilket som helst antall tidligere endokrine terapier (inkludert tamoxifen, fulvestrant og/eller aromatasehemmere i enten adjuvant eller metastatisk setting) og et hvilket som helst antall tidligere kjemoterapiregimer. Systemisk behandling mot kreft, som kjemoterapi eller biologisk eller endokrin terapi, annet enn AI, må seponeres i ≥ 3 uker før studiebehandlingen starter.
• For dosefinnende fasen må pasienter også ha stabil sykdom ELLER sykdomsprogresjon på siste behandling. For ekspansjonsfasen må pasientene ha sykdomsprogresjon på siste behandling. Progresjon av sykdom er definert som ny eller forverret sykdom på objektiv avbildning. Progresjon av sykdom inkluderer tilbakefall diagnostisert mens du bruker adjuvant letrozol eller exemestan.
• Postmenopausale kvinner, som definert av ett av følgende (cut-off for østradiolanalyse tar hensyn til at pasienten er på aromatasehemmerbehandling):
• Alder ≥ 55 år og ett år eller mer med amenoré
• Alder < 55 år og ett år eller mer av amenoré, med en østradiolanalyse innenfor postmenopausal området
• Alder < 55 år med tidligere hysterektomi, men intakte eggstokker, med en østradiolanalyse innenfor postmenopausal området
• Kirurgisk overgangsalder med bilateral ooforektomi
• Ovariesuppresjon med en LH-RH-agonist, med en østradiolanalyse innenfor det postmenopausale området ved baseline og periodisk under-studie Målbar eller ikke-målbar sykdom i henhold til RECIST-kriterier v1.1
• ECOG ytelsesstatus 0-1
• Tilstrekkelig organfunksjon, som definert av alle følgende:

Hematologiske parametere:

• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/μl (uten vekstfaktorstøtte)
• Blodplater ≥ 100 000/μl (ingen transfusjon tillatt innen 2 uker)
• Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (kan nås ved transfusjon)
• Leverfunksjon:
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) med mindre det kan tilskrives Gilberts syndrom
• AST ≤ 2,5 x ULN, eller ≤ 5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede
• ALT ≤ 2,5 x ULN, eller ≤ 5 x ULN hvis levermetastaser er tilstede

Nyrefunksjon:

• Kreatinin ≤ 1,5 ULN
• Endokrin funksjon:
• Fastende plasmaglukose <140 mg/dl (kan være på andre antiglykemiske midler enn insulin). Fastende glukosemåling må oppnås minst 8 timer etter siste kaloriinntak.
• Evne til å svelge orale medisiner
• Villig til å seponere alle urtepreparater/medisiner minst 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet og gjennom hele studien. Disse inkluderer, men ikke begrenset til, St. John's wort, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, sagpalmetto og ginseng.

Ekskluderingskriterier:

• Gravide pasienter eller kvinner som ammer (pasienter må være postmenopausale, se pkt. 6.1.9)

Pasienter med involvering av sentralnervesystemet (CNS) kan delta hvis:

• Klinisk stabil med hensyn til CNS-svulsten på tidspunktet for screening og >4 uker fra avsluttet terapi (inkludert stråling og/eller kirurgi) til start av studiebehandling
• Får ikke steroidbehandling
• Får ikke enzyminduserende anti-epileptiske medisiner som ble startet for hjernemetastaser (disse inkluderer karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, primidon, okskarbazepin, topiramat og vigabatrin) Tidligere PI3K-hemmer eller AKT-hemmer (pasienter som tidligere er invalidiserte, seemus-behandlet) Del 3.6)
• Historie om toksisitet til den nyeste AI (letrozol eller exemestan) som garanterer opphør av AI
• Pasienter som har fått strålebehandling ≤ 2 uker før oppstart av studiebehandling
• Pasienter som har gjennomgått større operasjoner ≤ 4 uker før oppstart av studiebehandling, som ikke har kommet seg etter bivirkninger av en slik prosedyre
• Ukontrollert diabetes (som definert ved fastende glukose ≥ 140 mg/dL) og/eller insulinavhengig diabetes. Fastende glukosemåling må oppnås minst 8 timer etter siste kaloriinntak. Pasienter som for øyeblikket trenger bruk av antiglykemiske midler (annet enn insulin) kan bli registrert hvis fastende glukose <140 mg/dL.
• Nåværende behov for kronisk kortikosteroidbehandling (≥10 mg prednison daglig eller tilsvarende dose av andre kortikosteroider), eller pasienter som har fått systemiske kortikosteroider ≤ 2 uker før oppstart av studiemedikamentet
• Gjeldende terapeutisk antikoagulasjon med warfarin (eller kumarinderivater) Aktiv infeksjon eller alvorlig underliggende medisinsk tilstand som vil svekke pasientens evne til å motta protokollbehandling
• Klinisk signifikant hjertesykdom eller nedsatt hjertefunksjon, for eksempel:
• Kongestiv hjertesvikt som krever behandling (f.eks. New York Heart Association klasse II, III eller IV) Akutt koronarsyndrom < 3 måneder før screening (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypass graft, koronar angioplastikk eller stenting)
• Ukontrollert arteriell hypertensjon definert av blodtrykk > 140/100 mm Hg i hvile (gjennomsnitt av 3 påfølgende målinger)
• Anamnese eller nåværende bevis på ustabile, klinisk signifikante hjertearytmier eller pasienter som krever medisiner med et smalt terapeutisk vindu, atrieflimmer og/eller ledningsavvik, f.eks. medfødt langt QT-syndrom, høygradig/fullstendig AV-blokkering
• Korrigert QT-intervall (QTc) > 480 msek ved screening-EKG Pasienter som for øyeblikket får medisiner med kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes (TdP), og behandlingen kan hverken avbrytes eller byttes til en annen medisin før starte studiemedikamentell behandling (se avsnitt 9.6.3 og vedlegg F)
• Nedsatt gastrointestinal funksjon eller dårlig kontrollert gastrointestinal sykdom som kan endre absorpsjonen av oral BYL719 (f. Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon, ukontrollert kvalme eller oppkast, eller grad ≥ 3 diaré av enhver etiologi) basert på behandlende leges vurdering
• Pasienter kan ikke ha en "for øyeblikket aktiv" andre malignitet annet enn ikke-melanom hudkreft. Pasienter anses ikke å ha en "aktuelt aktiv" malignitet hvis de har fullført behandlingen og av legen anses å ha mindre enn 30 % risiko for tilbakefall.