BYL719 plus Letrozol oder Exemestan für Patienten mit hormonrezeptorpositivem lokal fortgeschrittenem inoperablem oder metastasiertem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Frauen im Alter ≥ 18 Jahre
• Bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne und Labortests einzuhalten
• Bereit und in der Lage, einer Biopsie von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs vor der Behandlung zuzustimmen
• Metastasierter oder lokal fortgeschrittener inoperabler Brustkrebs (einschließlich metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem inoperablem Brustkrebs, der während der adjuvanten Behandlung mit Letrozol oder Exemestan diagnostiziert wird)
• Histologisch dokumentierter HR+-Brustkrebs im primären oder metastasierten Stadium, definiert durch ER oder PR ≥ 1 %; Die Ergebnisse des örtlichen Labors sind akzeptabel. Die Teilnahmeberechtigung wird durch den HER2-Status nicht beeinträchtigt.
• Die letzte Behandlung vor der Einschreibung muss eine der folgenden sein (Behandlungsdauer ≥ 2 Wochen) und nach Einschätzung des behandelnden Arztes ausreichend vertragen worden sein:
• Letrozol
• Exemestan
• Exemestan + Everolimus (Everolimus muss mindestens 3 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt werden)
• Letrozol oder Exemestan in Kombination mit einem oder mehreren experimentellen Wirkstoffen in einer klinischen Studie, vorausgesetzt, dass es sich bei dem experimentellen Wirkstoff bzw. den experimentellen Wirkstoffen nicht um einen PI3K-Inhibitor oder AKT-Inhibitor handelt (experimentelle Wirkstoffe müssen mindestens 3 Wochen vor Beginn der Studie abgesetzt werden). Behandlung)
• Eine beliebige Anzahl früherer endokriner Therapien (einschließlich Tamoxifen, Fulvestrant und/oder Aromatasehemmer im adjuvanten oder metastasierten Setting) und eine beliebige Anzahl früherer Chemotherapien. Systemische Krebstherapien wie Chemotherapie oder Biologika oder endokrine Therapie, mit Ausnahme der AI, müssen vor Beginn der Studienbehandlung mindestens 3 Wochen lang abgesetzt werden.
• Für die Dosisfindungsphase müssen die Patienten außerdem eine stabile Erkrankung ODER ein Fortschreiten der Erkrankung unter der letzten Behandlung aufweisen. Für die Expansionsphase muss bei den Patienten unter der letzten Behandlung ein Fortschreiten der Erkrankung zu verzeichnen sein. Das Fortschreiten der Krankheit wird als neu auftretende oder sich verschlimmernde Krankheit in der objektiven Bildgebung definiert. Das Fortschreiten der Krankheit umfasst das Wiederauftreten, das während der adjuvanten Behandlung mit Letrozol oder Exemestan diagnostiziert wird.
• Postmenopausale Frauen, wie durch eine der folgenden Definitionen definiert (der Grenzwert für den Östradioltest berücksichtigt, dass die Patientin eine Aromatasehemmer-Therapie erhält):
• Alter ≥ 55 Jahre und ein Jahr oder länger Amenorrhoe
• Alter < 55 Jahre und mindestens ein Jahr Amenorrhoe, mit einem Östradiol-Test im postmenopausalen Bereich
• Alter < 55 Jahre mit vorheriger Hysterektomie, aber intakten Eierstöcken, mit einem Östradiol-Test im postmenopausalen Bereich
• Chirurgische Menopause mit beidseitiger Oophorektomie
• Unterdrückung der Eierstöcke mit einem LH-RH-Agonisten, mit einem Östradiol-Assay im postmenopausalen Bereich zu Studienbeginn und in regelmäßigen Abständen während der Studie. Messbare oder nicht messbare Krankheit gemäß RECIST-Kriterien v1.1
• ECOG-Leistungsstatus 0-1
• Angemessene Organfunktion, wie durch alle folgenden Punkte definiert:

Hämatologische Parameter:

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/μl (ohne Wachstumsfaktorunterstützung)
• Blutplättchen ≥ 100.000/μl (keine Transfusion innerhalb von 2 Wochen erlaubt)
• Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (kann durch Transfusion erreicht werden)
• Leberfunktion:
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), sofern dies nicht auf das Gilbert-Syndrom zurückzuführen ist
• AST ≤ 2,5 x ULN oder ≤ 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
• ALT ≤ 2,5 x ULN oder ≤ 5 x ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind

Nierenfunktion:

• Kreatinin ≤ 1,5 ULN
• Endokrine Funktion:
• Nüchtern-Plasmaglukose <140 mg/dl (kann auf andere Antiglykämika als Insulin zurückzuführen sein). Die Nüchternglukosemessung muss mindestens 8 Stunden nach der letzten Kalorienaufnahme erfolgen.
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken
• Bereit, alle Kräuterpräparate/Medikamente mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und während der gesamten Studie abzusetzen. Dazu gehören unter anderem St. Johanniskraut, Kava, Ephedra (Ma Huang), Gingko Biloba, Dehydroepiandrosteron (DHEA), Yohimbe, Sägepalme und Ginseng.

Ausschlusskriterien:

• Schwangere oder stillende Patientinnen (Patientinnen müssen postmenopausal sein, siehe Abschnitt 6.1.9)

Patienten mit einer Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS) können teilnehmen, wenn:

• Klinisch stabil in Bezug auf den ZNS-Tumor zum Zeitpunkt des Screenings und >4 Wochen nach Abschluss der vorherigen Therapie (einschließlich Bestrahlung und/oder Operation) bis zum Beginn der Studienbehandlung
• Keine Steroidtherapie erhalten
• Keine enzyminduzierenden Antiepileptika erhalten, die wegen Hirnmetastasen begonnen wurden (dazu gehören Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Oxcarbazepin, Topiramat und Vigabatrin). Vorheriger PI3K-Inhibitor oder AKT-Inhibitor (Patienten, die zuvor mit Everolimus behandelt wurden, sind berechtigt, siehe Begründung in Abschnitt 3.6)
• Vorgeschichte einer Toxizität gegenüber dem letzten AI (Letrozol oder Exemestan), die ein Absetzen des AI rechtfertigt
• Patienten, die ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine Strahlentherapie erhalten haben
• Patienten, die sich ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung einer größeren Operation unterzogen haben und die sich nicht von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs erholt haben
• Unkontrollierter Diabetes (definiert durch Nüchternglukose ≥ 140 mg/dl) und/oder insulinabhängiger Diabetes. Die Nüchternglukosemessung muss mindestens 8 Stunden nach der letzten Kalorienaufnahme erfolgen. Patienten, die derzeit die Verwendung von Antiglykämika (außer Insulin) benötigen, können aufgenommen werden, wenn der Nüchternglukosespiegel unter 140 mg/dl liegt.
• Aktueller Bedarf an chronischer Kortikosteroidtherapie (≥ 10 mg Prednison täglich oder eine äquivalente Dosis eines anderen Kortikosteroids) oder Patienten, die ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation systemische Kortikosteroide erhalten haben
• Derzeitige therapeutische Antikoagulation mit Warfarin (oder Cumarin-Derivaten). Aktive Infektion oder schwerwiegende Grunderkrankung, die die Fähigkeit des Patienten, eine protokollierte Behandlung zu erhalten, beeinträchtigen würde
• Klinisch signifikante Herzerkrankung oder eingeschränkte Herzfunktion, wie zum Beispiel:
• Herzinsuffizienz, die eine Behandlung erfordert (z. B. Klasse II, III oder IV der New York Heart Association) Akute Koronarsyndrome < 3 Monate vor dem Screening (einschließlich Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation, Koronarangioplastie oder Stenting)
• Unkontrollierte arterielle Hypertonie, definiert durch einen Blutdruck > 140/100 mm Hg in Ruhe (Durchschnitt aus 3 aufeinanderfolgenden Messungen)
• Anamnese oder aktuelle Hinweise auf instabile, klinisch bedeutsame Herzrhythmusstörungen oder Patienten, die Medikamente mit einem engen therapeutischen Fenster benötigen, Vorhofflimmern und/oder Reizleitungsstörungen, z. B. angeborenes langes QT-Syndrom, hochgradige/vollständige AV-Blockade
• Korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 480 ms beim Screening-EKG. Patienten, die derzeit Medikamente erhalten, bei denen ein bekanntes Risiko einer Verlängerung des QT-Intervalls oder der Auslösung von Torsades de Pointes (TdP) besteht und die Behandlung vorher weder abgebrochen noch auf ein anderes Medikament umgestellt werden kann Beginn der studienmedikamentösen Behandlung (siehe Abschnitt 9.6.3 und Anhang F)
• Beeinträchtigte Magen-Darm-Funktion oder schlecht kontrollierte Magen-Darm-Erkrankung, die die Absorption von oralem BYL719 erheblich verändern kann (z. B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion, unkontrollierte Übelkeit oder Erbrechen oder Durchfall Grad ≥ 3 jeglicher Ätiologie), basierend auf der Beurteilung des behandelnden Arztes
• Bei den Patienten besteht möglicherweise kein „aktuell aktiver“ zweiter bösartiger Tumor, abgesehen von Hautkrebs, der kein Melanom ist. Patienten gelten nicht als Patienten mit einer „derzeit aktiven“ bösartigen Erkrankung, wenn sie die Therapie abgeschlossen haben und nach Einschätzung ihres Arztes ein Rückfallrisiko von weniger als 30 % besteht.