BYL719 más letrozol o exemestano para pacientes con cáncer de mama metastásico o irresecable localmente avanzado con receptor hormonal positivo

Criterios de inclusión:

• Mujeres edad ≥ 18 años
• Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento y las pruebas de laboratorio.
• Dispuesto y capaz de dar su consentimiento para una biopsia de cáncer de mama localmente avanzado o metastásico antes del tratamiento.
• Cáncer de mama irresecable metastásico o localmente avanzado (incluye cáncer de mama irresecable metastásico o localmente avanzado que se diagnostica mientras se administra letrozol o exemestano adyuvante)
• Cáncer de mama HR+ documentado histológicamente en el entorno primario o metastásico, según lo definido por ER o PR ≥ 1%; Los resultados del laboratorio local son aceptables. La elegibilidad no se verá afectada por el estado de HER2.
• El tratamiento más reciente antes de la inscripción debe ser uno de los siguientes (duración del tratamiento ≥2 semanas) y debe haber sido tolerado adecuadamente según el criterio del médico tratante:
• letrozol
• exemestano
• Exemestano + everolimus (se debe suspender el everolimus durante ≥ 3 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio)
• Letrozol o exemestano en combinación con uno o varios agentes experimentales en un ensayo clínico, siempre que los agentes experimentales no sean un inhibidor de PI3K o un inhibidor de AKT (los agentes experimentales deben suspenderse durante ≥ 3 semanas antes de comenzar el estudio). tratamiento)
• Cualquier cantidad de terapias endocrinas previas (incluido tamoxifeno, fulvestrant y/o inhibidores de la aromatasa, ya sea en el entorno adyuvante o metastásico) y cualquier cantidad de regímenes de quimioterapia previos. La terapia sistémica contra el cáncer, como la quimioterapia o la terapia biológica o endocrina, distinta de la IA, debe suspenderse durante ≥ 3 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio.
• Para la fase de búsqueda de dosis, los pacientes también deben tener una enfermedad estable O progresión de la enfermedad en el tratamiento más reciente. Para la fase de expansión, los pacientes deben tener progresión de la enfermedad en el tratamiento más reciente. La progresión de la enfermedad se define como enfermedad nueva o que empeora en imágenes objetivas. La progresión de la enfermedad incluye la recurrencia diagnosticada mientras se toma letrozol o exemestano adyuvante.
• Mujeres posmenopáusicas, según lo definido por uno de los siguientes (el límite del análisis de estradiol tiene en cuenta que la paciente está en tratamiento con inhibidores de la aromatasa):
• Edad ≥ 55 años y un año o más de amenorrea
• Edad < 55 años y un año o más de amenorrea, con una prueba de estradiol dentro del rango posmenopáusico
• Edad < 55 años con histerectomía previa pero ovarios intactos, con un ensayo de estradiol dentro del rango posmenopáusico
• Menopausia quirúrgica con ooforectomía bilateral
• Supresión ovárica con un agonista de LH-RH, con un ensayo de estradiol dentro del rango posmenopáusico al inicio y periódicamente durante el estudio Enfermedad medible o no medible según los criterios RECIST v1.1
• Estado funcional ECOG 0-1
• Función adecuada de los órganos, según lo definido por todo lo siguiente:

Parámetros hematológicos:

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/μl (sin soporte de factor de crecimiento)
• Plaquetas ≥ 100.000/μl (no se permite transfusión en 2 semanas)
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (puede alcanzarse mediante transfusión)
• Función hepática:
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) a menos que sea atribuible al síndrome de Gilbert
• AST ≤ 2,5 x LSN, o ≤ 5 x LSN si hay metástasis hepáticas
• ALT ≤ 2,5 x LSN, o ≤ 5 x LSN si hay metástasis hepáticas

Función renal:

• Creatinina ≤ 1,5 LSN
• Función endocrina:
• Glucosa plasmática en ayunas <140 mg/dl (puede estar tomando agentes antiglucemiantes distintos de la insulina). La medición de la glucosa en ayunas debe realizarse al menos 8 horas después de la ingesta calórica más reciente.
• Capacidad para tragar medicamentos orales.
• Estar dispuesto a suspender todas las preparaciones/medicamentos a base de hierbas al menos 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio y durante todo el estudio. Estos incluyen, entre otros, St. Hipérico, kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, palma enana americana y ginseng.

Criterios de exclusión:

• Pacientes embarazadas o mujeres en período de lactancia (las pacientes deben ser posmenopáusicas, ver Sección 6.1.9)

Los pacientes con afectación del sistema nervioso central (SNC) pueden participar si:

• Clínicamente estable con respecto al tumor del SNC en el momento de la selección y >4 semanas desde la finalización de la terapia previa (incluida la radiación y/o cirugía) hasta el inicio del tratamiento del estudio.
• No recibir terapia con esteroides
• No recibir medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas que se iniciaron para metástasis cerebrales (estos incluyen carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona, oxcarbazepina, topiramato y vigabatrina) Inhibidor de PI3K o inhibidor de AKT previo (los pacientes tratados previamente con everolimus son elegibles, consulte la justificación en Sección 3.6)
• Historial de toxicidad por el IA más reciente (letrozol o exemestano) que justifique el cese del IA.
• Pacientes que hayan recibido radioterapia ≤ 2 semanas antes de iniciar el tratamiento del estudio
• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor ≤ 4 semanas antes de iniciar el tratamiento del estudio, que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento.
• Diabetes no controlada (definida por glucosa en ayunas ≥ 140 mg/dL) y/o diabetes insulinodependiente. La medición de la glucosa en ayunas debe realizarse al menos 8 horas después de la ingesta calórica más reciente. Los pacientes que actualmente requieren el uso de agentes antiglucémicos (distintos de la insulina) pueden inscribirse si la glucosa en ayunas es <140 mg/dl.
• Necesidad actual de tratamiento crónico con corticosteroides (≥10 mg de prednisona al día o una dosis equivalente de otro corticosteroide), o pacientes que hayan recibido corticosteroides sistémicos ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio
• Anticoagulación terapéutica actual con warfarina (o derivados cumarínicos) Infección activa o condición médica subyacente grave que afectaría la capacidad del paciente para recibir el tratamiento de protocolo.
• Enfermedad cardíaca clínicamente significativa o deterioro de la función cardíaca, como:
• Insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento (p. ej., Clase II, III o IV de la New York Heart Association) Síndromes coronarios agudos < 3 meses antes de la detección (incluidos infarto de miocardio, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia coronaria o colocación de stent)
• Hipertensión arterial no controlada definida por presión arterial > 140/100 mm Hg en reposo (promedio de 3 lecturas consecutivas)
• Antecedentes o evidencia actual de arritmias cardíacas inestables y clínicamente significativas o pacientes que requieren medicamentos con una ventana terapéutica estrecha, fibrilación auricular y/o anomalía de la conducción, p. Síndrome congénito de QT largo, bloqueo AV completo/de alto grado
• Intervalo QT corregido (QTc) > 480 ms en el ECG de detección Pacientes que actualmente están recibiendo medicación con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsades de Pointes (TdP) y el tratamiento no se puede suspender ni cambiar a una medicación diferente antes de iniciar el tratamiento con el fármaco del estudio (consulte la Sección 9.6.3 y el Apéndice F)
• Función gastrointestinal deteriorada o enfermedad gastrointestinal mal controlada que puede alterar significativamente la absorción de BYL719 oral (p. ej. enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado, náuseas o vómitos incontrolados o diarrea grado ≥ 3 de cualquier etiología) según la evaluación del médico tratante
• Es posible que los pacientes no tengan una segunda neoplasia maligna "actualmente activa" que no sea cáncer de piel no melanoma. No se considera que los pacientes tengan una enfermedad maligna "actualmente activa" si han completado la terapia y su médico considera que tienen menos del 30% de riesgo de recaída.