BYL719 plus letrozol of exemestaan ​​voor patiënten met hormoonreceptorpositieve lokaal gevorderde, niet-reseceerbare of gemetastaseerde borstkanker

Inclusiecriteria:

• Vrouwen leeftijd ≥ 18 jaar
• Bereid en in staat zich te houden aan geplande bezoeken, behandelplan en laboratoriumonderzoek
• Bereid en in staat om voorafgaand aan de behandeling toestemming te geven voor een biopsie van lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker
• Gemetastaseerde of lokaal gevorderde, niet-reseceerbare borstkanker (waaronder gemetastaseerde of lokaal gevorderde, niet-reseceerbare borstkanker die wordt gediagnosticeerd tijdens behandeling met adjuvant letrozol of exemestaan)
• Histologisch gedocumenteerde HR+ borstkanker in de primaire of gemetastaseerde setting, zoals gedefinieerd door ER of PR ≥ 1%; resultaten van het plaatselijke laboratorium zijn acceptabel. De geschiktheid wordt niet beïnvloed door de HER2-status.
• De meest recente behandeling voorafgaand aan inschrijving moet een van de volgende zijn (duur van de behandeling ≥2 weken) en moet naar het oordeel van de behandelend arts adequaat zijn verdragen:
• Letrozol
• Exemestaan
• Exemestaan ​​+ everolimus (everolimus moet ≥ 3 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling worden stopgezet)
• Letrozol of exemestaan ​​in combinatie met een of meer experimentele middelen in een klinische proef, op voorwaarde dat de experimentele middelen geen PI3K-remmer of AKT-remmer zijn (de experimentele middelen moeten ≥ 3 weken vóór aanvang van het onderzoek worden stopgezet behandeling)
• Een willekeurig aantal eerdere endocriene therapieën (waaronder tamoxifen, fulvestrant en/of aromataseremmers in de adjuvante of metastatische setting) en een willekeurig aantal eerdere chemotherapiebehandelingen. Systemische antikankertherapie, zoals chemotherapie of biologische geneesmiddelen of endocriene therapie, anders dan de AI, moet worden stopgezet gedurende ≥ 3 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.
• Voor de dosisbepalingsfase moeten patiënten ook een stabiele ziekte OF progressie van de ziekte hebben tijdens de meest recente behandeling. Voor de uitbreidingsfase moeten patiënten progressie van de ziekte hebben tijdens de meest recente behandeling. Progressie van de ziekte wordt op objectieve beeldvorming gedefinieerd als een nieuwe of verergerende ziekte. Progressie van de ziekte omvat onder meer het optreden van een recidief tijdens behandeling met adjuvans letrozol of exemestaan.
• Postmenopauzale vrouwen, zoals gedefinieerd door een van de volgende (bij de grenswaarde van de oestradioltest wordt er rekening mee gehouden dat de patiënt een behandeling met een aromataseremmer krijgt):
• Leeftijd ≥ 55 jaar en één jaar of langer amenorroe
• Leeftijd < 55 jaar en één jaar of langer amenorroe, met een estradioltest binnen het postmenopauzale bereik
• Leeftijd < 55 jaar met eerdere hysterectomie maar intacte eierstokken, met een estradioltest binnen het postmenopauzale bereik
• Chirurgische menopauze met bilaterale ovariëctomie
• Ovariumsuppressie met een LH-RH-agonist, met een estradioltest binnen het postmenopauzale bereik bij baseline en periodiek tijdens het onderzoek Meetbare of niet-meetbare ziekte volgens RECIST-criteria v1.1
• ECOG-prestatiestatus 0-1
• Adequate orgaanfunctie, zoals gedefinieerd door al het volgende:

Hematologische parameters:

• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/μl (zonder ondersteuning van groeifactoren)
• Bloedplaatjes ≥ 100.000/μl (geen transfusie toegestaan ​​binnen 2 weken)
• Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl (kan worden bereikt via transfusie)
• Leverfunctie:
• Serumbilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), tenzij toe te schrijven aan het Gilbert-syndroom
• ASAT ≤ 2,5 x ULN, of ≤ 5 x ULN als er levermetastasen aanwezig zijn
• ALAT ≤ 2,5 x ULN, of ≤ 5 x ULN als er levermetastasen aanwezig zijn

Nierfunctie:

• Creatinine ≤ 1,5 ULN
• Endocriene functie:
• Nuchtere plasmaglucose <140 mg/dl (mogelijk bij gebruik van andere antiglycemische middelen dan insuline). De nuchtere glucosemeting moet ten minste 8 uur na de meest recente calorie-inname worden uitgevoerd.
• Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken
• Bereid om alle kruidenpreparaten/medicijnen ten minste 7 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende het gehele onderzoek te staken. Deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, St. Janskruid, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, zaagpalmetto en ginseng.

Uitsluitingscriteria:

• Zwangere patiënten of vrouwen die borstvoeding geven (patiënten moeten postmenopauzaal zijn, zie rubriek 6.1.9)

Patiënten met betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) kunnen deelnemen als:

• Klinisch stabiel met betrekking tot de CZS-tumor op het moment van screening en >4 weken vanaf voorafgaande voltooiing van de therapie (inclusief bestraling en/of operatie) tot het begin van de onderzoeksbehandeling
• Geen behandeling met steroïden ontvangen
• Geen enzyminducerende anti-epileptica krijgen die zijn gestart voor hersenmetastasen (waaronder carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, primidon, oxcarbazepine, topiramaat en vigabatrine) Eerdere PI3K-remmer of AKT-remmer (patiënten die eerder met everolimus zijn behandeld, komen in aanmerking, zie de motivering in Sectie 3.6)
• Geschiedenis van toxiciteit voor de meest recente AI (letrozol of exemestaan) die stopzetting van de AI rechtvaardigt
• Patiënten die ≤ 2 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling radiotherapie hebben gekregen
• Patiënten die ≤ 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling een grote operatie hebben ondergaan en die niet hersteld zijn van de bijwerkingen van een dergelijke procedure
• Ongecontroleerde diabetes (zoals gedefinieerd door nuchtere glucose ≥ 140 mg/dl) en/of insulineafhankelijke diabetes. De nuchtere glucosemeting moet ten minste 8 uur na de meest recente calorie-inname worden uitgevoerd. Patiënten die momenteel het gebruik van antiglycemische middelen (anders dan insuline) nodig hebben, kunnen worden geïncludeerd als de nuchtere glucose <140 mg/dl is.
• Huidige behoefte aan chronische behandeling met corticosteroïden (≥10 mg prednison per dag of een equivalente dosis andere corticosteroïden), of patiënten die ≤ 2 weken vóór aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel systemische corticosteroïden hebben gekregen
• Huidige therapeutische antistolling met warfarine (of coumarinederivaten) Actieve infectie of ernstige onderliggende medische aandoening die het vermogen van de patiënt om een ​​protocolbehandeling te ontvangen zou belemmeren
• Klinisch significante hartziekte of verminderde hartfunctie, zoals:
• Congestief hartfalen waarvoor behandeling nodig is (bijv. New York Heart Association klasse II, III of IV) Acute coronaire syndromen < 3 maanden vóór screening (waaronder myocardinfarct, instabiele angina, coronaire bypass-transplantaat, coronaire angioplastiek of stent)
• Ongecontroleerde arteriële hypertensie gedefinieerd door bloeddruk > 140/100 mm Hg in rust (gemiddelde van 3 opeenvolgende metingen)
• Geschiedenis of huidig ​​bewijs van onstabiele, klinisch significante hartritmestoornissen of patiënten die medicijnen nodig hebben met een smal therapeutisch venster, atriumfibrilleren en/of geleidingsafwijkingen, b.v. congenitaal lang QT-syndroom, hoogwaardige/volledige AV-blokkering
• Gecorrigeerd QT-interval (QTc) > 480 msec bij screening-ECG Patiënten die momenteel medicijnen krijgen met een bekend risico op verlenging van het QT-interval of het induceren van Torsades de Pointes (TdP) en de behandeling kan niet worden stopgezet of overgezet op een ander medicijn voorafgaand aan het starten van de behandeling met onderzoeksgeneesmiddelen (zie paragraaf 9.6.3 en bijlage F)
• Verminderde gastro-intestinale functie of slecht gecontroleerde gastro-intestinale ziekte die de absorptie van oraal BYL719 aanzienlijk kan veranderen (bijv. Ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, malabsorptiesyndroom, resectie van de dunne darm, ongecontroleerde misselijkheid of braken, of diarree graad ≥ 3 ongeacht de etiologie) op basis van beoordeling door de behandelend arts
• Het is mogelijk dat patiënten geen andere "momenteel actieve" tweede maligniteit hebben dan niet-melanome huidkanker. Van patiënten wordt niet aangenomen dat ze een ‘momenteel actieve’ maligniteit hebben als ze de therapie hebben voltooid en volgens hun arts een risico van terugval van minder dan 30% hebben.