BYL719 Plus Letrozol lub eksemestan dla pacjentek z miejscowo zaawansowanym, nieresekcyjnym lub z przerzutami rakiem piersi z dodatnim receptorem hormonalnym

Kryteria włączenia:

• Kobiety w wieku ≥ 18 lat
• Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia i badań laboratoryjnych
• Chęć i zdolność wyrażenia zgody na biopsję raka piersi miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami przed leczeniem
• Nieresekcyjny rak piersi z przerzutami lub miejscowo zaawansowany (w tym nieoperacyjny rak piersi z przerzutami lub miejscowo zaawansowany, rozpoznany podczas leczenia uzupełniającego letrozolem lub eksemestanem)
• Histologicznie udokumentowany rak piersi HR+ w postaci pierwotnej lub przerzutowej, zgodnie z definicją ER lub PR ≥ 1%; wyniki z lokalnego laboratorium są akceptowalne. Status HER2 nie ma wpływu na kwalifikowalność.
• Ostatnie leczenie przed włączeniem musi należeć do jednego z poniższych (czas trwania leczenia ≥2 tygodnie) i musi być odpowiednio tolerowane zgodnie z oceną lekarza prowadzącego:
• Letrozol
• Eksemestan
• Eksemestan + ewerolimus (należy odstawić ewerolimus na ≥ 3 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanego)
• Letrozol lub eksemestan w skojarzeniu ze środkiem eksperymentalnym w badaniu klinicznym, pod warunkiem, że środek eksperymentalny nie jest inhibitorem PI3K ani inhibitorem AKT (środek eksperymentalny należy odstawić na ≥ 3 tygodnie przed rozpoczęciem badania) leczenie)
• Dowolna liczba wcześniejszych terapii hormonalnych (w tym tamoksyfen, fulwestrant i (lub) inhibitory aromatazy w leczeniu uzupełniającym lub z przerzutami) oraz dowolna liczba wcześniejszych schematów chemioterapii. Ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe, takie jak chemioterapia, leki biologiczne lub hormonoterapia inne niż AI, należy przerwać na ≥ 3 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
• Na etapie ustalania dawki pacjenci muszą mieć także stabilną chorobę LUB progresję choroby podczas ostatniego leczenia. W fazie ekspansji u pacjentów, u których zastosowano najnowsze leczenie, musi wystąpić progresja choroby. Progresję choroby definiuje się jako nową lub pogarszającą się chorobę w obiektywnym badaniu obrazowym. Progresja choroby obejmuje nawrót zdiagnozowany podczas leczenia uzupełniającego letrozolem lub eksemestanem.
• Kobiety po menopauzie, zgodnie z jedną z poniższych definicji (wartość odcięcia oznaczenia estradiolu uwzględnia fakt, że pacjentka stosuje terapię inhibitorami aromatazy):
• Wiek ≥ 55 lat i brak miesiączki przez rok lub dłużej
• Wiek < 55 lat i brak miesiączki co najmniej rok, a stężenie estradiolu mieści się w zakresie pomenopauzalnym
• Wiek < 55 lat, po wcześniejszej histerektomii, ale nienaruszone jajniki, z oznaczeniem estradiolu w zakresie pomenopauzalnym
• Menopauza chirurgiczna z obustronnym wycięciem jajników
• Supresja jajników za pomocą agonisty LH-RH, z oznaczeniem estradiolu w zakresie pomenopauzalnym na początku badania i okresowo w trakcie badania Choroba mierzalna lub niemierzalna według kryteriów RECIST v1.1
• Stan wydajności ECOG 0-1
• Odpowiednia czynność narządów, zgodnie z definicją wszystkich poniższych kryteriów:

Parametry hematologiczne:

• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500/μl (bez wsparcia czynnikiem wzrostu)
• Płytki krwi ≥ 100 000/μl (zakaz transfuzji w ciągu 2 tygodni)
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (można uzyskać poprzez transfuzję)
• Funkcja wątroby:
• Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN), chyba że można je przypisać zespołowi Gilberta
• AST ≤ 2,5 x GGN lub ≤ 5 x GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby
• ALT ≤ 2,5 x GGN lub ≤ 5 x GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby

Funkcja nerek:

• Kreatynina ≤ 1,5 GGN
• Funkcja hormonalna:
• Poziom glukozy w osoczu na czczo <140 mg/dl (może przyjmować leki przeciwglikemiczne inne niż insulina). Pomiar poziomu glukozy na czczo należy wykonać co najmniej 8 godzin po ostatnim spożyciu kalorii.
• Możliwość połykania leków doustnych
• Chęć zaprzestania stosowania wszelkich preparatów/leków ziołowych co najmniej 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i przez cały czas trwania badania. Należą do nich między innymi św. dziurawiec zwyczajny, kawa, efedryna (ma huang), miłorząb dwuklapowy, dehydroepiandrosteron (DHEA), johimba, palma sabalowa i żeń-szeń.

Kryteria wykluczenia:

• Pacjenci w ciąży lub kobiety karmiące piersią (pacjenci muszą być po menopauzie, patrz punkt 6.1.9)

Pacjenci z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) mogą brać udział, jeśli:

• Klinicznie stabilny pod względem guza OUN w momencie badania przesiewowego i > 4 tygodnie od zakończenia wcześniejszej terapii (w tym radioterapii i/lub operacji) do rozpoczęcia badanego leczenia
• Nieotrzymywanie terapii sterydowej
• Nieotrzymywanie leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy, które rozpoczęto z powodu przerzutów do mózgu (należą do nich karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, prymidon, okskarbazepina, topiramat i wigabatryna) Wcześniejszy inhibitor PI3K lub inhibitor AKT (kwalifikują się pacjenci wcześniej leczeni ewerolimusem, patrz uzasadnienie w Sekcja 3.6)
• Historia toksyczności najnowszej AI (letrozolu lub eksemestanu), która uzasadnia zaprzestanie stosowania AI
• Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem i którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych takiej procedury
• Niekontrolowana cukrzyca (definiowana jako stężenie glukozy na czczo ≥ 140 mg/dl) i/lub cukrzyca insulinozależna. Pomiar poziomu glukozy na czczo należy wykonać co najmniej 8 godzin po ostatnim spożyciu kalorii. Do badania można włączyć pacjentów, którzy obecnie wymagają stosowania leków przeciwglikemicznych (innych niż insulina), jeśli poziom glukozy na czczo wynosi <140 mg/dl.
• Aktualna potrzeba przewlekłego leczenia kortykosteroidami (≥10 mg prednizonu na dobę lub równoważna dawka innego kortykosteroidu) lub pacjenci, którzy otrzymywali kortykosteroidy ogólnoustrojowo ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
• Aktualne terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe warfaryną (lub pochodnymi kumaryny) Aktywna infekcja lub poważny stan chorobowy, który mógłby upośledzić zdolność pacjenta do leczenia według protokołu
• Klinicznie istotna choroba serca lub zaburzenia czynności serca, takie jak:
• Zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia (np. klasa II, III lub IV New York Heart Association) Ostre zespoły wieńcowe < 3 miesiące przed badaniem przesiewowym (w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie)
• Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze definiowane jako ciśnienie krwi > 140/100 mm Hg w spoczynku (średnia z 3 kolejnych odczytów)
• Historia lub aktualne dowody niestabilnych, klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca lub pacjentów wymagających leków o wąskim oknie terapeutycznym, migotania przedsionków i/lub zaburzeń przewodzenia, np.: wrodzony zespół długiego odstępu QT, blokada przedsionkowo-komorowa wysokiego stopnia/całkowita
• Skorygowany odstęp QT (QTc) > 480 ms w badaniu przesiewowym EKG Pacjenci, którzy obecnie otrzymują leki, o których wiadomo, że istnieje ryzyko wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsade de pointes (TdP), a leczenia nie można przerwać ani zmienić na inny lek przed rozpoczęcie leczenia badanym lekiem (patrz część 9.6.3 i dodatek F)
• Upośledzona czynność przewodu pokarmowego lub źle kontrolowana choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmieniać wchłanianie doustnego BYL719 (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego, niekontrolowane nudności lub wymioty lub biegunka stopnia ≥ 3. o dowolnej etiologii) na podstawie oceny lekarza prowadzącego
• Pacjenci nie mogą mieć „obecnie aktywnego” drugiego nowotworu złośliwego innego niż rak skóry niebędący czerniakiem. Nie uważa się, że pacjenci mają „obecnie aktywny” nowotwór złośliwy, jeśli ukończyli leczenie, a lekarz uznaje, że ryzyko nawrotu choroby jest mniejsze niż 30%.