BYL719 più letrozolo o exemestane per pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato non resecabile o metastatico con recettori ormonali positivi

Criteri di inclusione:

• Donne di età ≥ 18 anni
• Disponibile e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento e gli esami di laboratorio
• Disposte e in grado di acconsentire alla biopsia del carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico prima del trattamento
• Carcinoma mammario non resecabile metastatico o localmente avanzato (incluso carcinoma mammario non resecabile metastatico o localmente avanzato diagnosticato durante il trattamento adiuvante con letrozolo o exemestane)
• Carcinoma mammario HR+ documentato istologicamente in ambito primario o metastatico, come definito da ER o PR ≥ 1%; i risultati del laboratorio locale sono accettabili. L'idoneità non sarà influenzata dallo stato HER2.
• Il trattamento più recente prima dell'arruolamento deve essere uno dei seguenti (durata del trattamento ≥ 2 settimane) e deve essere stato adeguatamente tollerato secondo il giudizio del medico curante:
• Letrozolo
• Exemestane
• Exemestane + everolimus (everolimus deve essere interrotto per ≥ 3 settimane prima di iniziare il trattamento in studio)
• Letrozolo o exemestane in combinazione con uno o più agenti sperimentali in uno studio clinico, a condizione che l'agente o gli agenti sperimentali non siano un inibitore di PI3K o un inibitore di AKT (l'agente o gli agenti sperimentali devono essere interrotti per ≥ 3 settimane prima dell'inizio dello studio trattamento)
• Qualsiasi numero di precedenti terapie endocrine (inclusi tamoxifene, fulvestrant e/o inibitori dell'aromatasi nel contesto adiuvante o metastatico) e qualsiasi numero di precedenti regimi chemioterapici. La terapia sistemica antitumorale, come la chemioterapia o la terapia biologica o endocrina, diversa dall'AI, deve essere interrotta per ≥ 3 settimane prima di iniziare il trattamento in studio.
• Per la fase di definizione della dose, i pazienti devono anche avere una malattia stabile o una progressione della malattia durante il trattamento più recente. Per la fase di espansione, i pazienti devono avere una progressione della malattia durante il trattamento più recente. La progressione della malattia è definita come nuova o peggioramento della malattia all'imaging obiettivo. La progressione della malattia include recidive diagnosticate durante il trattamento adiuvante con letrozolo o exemestane.
• Donne in postmenopausa, come definite da uno dei seguenti (il cut-off del test dell'estradiolo tiene conto del fatto che il paziente è in terapia con inibitori dell'aromatasi):
• Età ≥ 55 anni e un anno o più di amenorrea
• Età < 55 anni e un anno o più di amenorrea, con un dosaggio dell'estradiolo compreso nell'intervallo post-menopausale
• Età < 55 anni con precedente isterectomia ma ovaie intatte, con un dosaggio dell'estradiolo nell'intervallo post-menopausale
• Menopausa chirurgica con ovariectomia bilaterale
• Soppressione ovarica con un agonista LH-RH, con un dosaggio dell'estradiolo entro l'intervallo post-menopausale al basale e periodicamente durante lo studio Malattia misurabile o non misurabile secondo i criteri RECIST v1.1
• Stato di prestazione ECOG 0-1
• Funzione organica adeguata, come definita da tutti i seguenti elementi:

Parametri ematologici:

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/μl (senza supporto del fattore di crescita)
• Piastrine ≥ 100.000/μl (nessuna trasfusione consentita entro 2 settimane)
• Emoglobina ≥ 9,0 g/dl (può essere raggiunta tramite trasfusione)
• Funzionalità epatica:
• Bilirubina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) a meno che non sia attribuibile alla sindrome di Gilbert
• AST ≤ 2,5 x ULN o ≤ 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche
• ALT ≤ 2,5 x ULN o ≤ 5 x ULN se sono presenti metastasi epatiche

Funzione renale:

• Creatinina ≤ 1,5 ULN
• Funzione endocrina:
• Glicemia a digiuno <140 mg/dl (può essere in terapia con agenti antiglicemici diversi dall'insulina). La misurazione della glicemia a digiuno deve essere ottenuta almeno 8 ore dopo l'apporto calorico più recente.
• Capacità di deglutire farmaci per via orale
• Disponibilità a interrompere tutte le preparazioni/farmaci a base di erbe almeno 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e durante lo studio. Questi includono, ma non limitati a, St. Erba di San Giovanni, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto e ginseng.

Criteri di esclusione:

• Pazienti in gravidanza o donne che allattano (le pazienti devono essere in postmenopausa, vedere paragrafo 6.1.9)

I pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) possono partecipare se:

• Clinicamente stabile rispetto al tumore del sistema nervoso centrale al momento dello screening e >4 settimane dal precedente completamento della terapia (inclusa radioterapia e/o intervento chirurgico) all'inizio del trattamento in studio
• Non ricevere terapia steroidea
• Non ricevere farmaci antiepilettici induttori enzimatici iniziati per metastasi cerebrali (tra cui carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, primidone, oxcarbazepina, topiramato e vigabatrin) Precedente inibitore PI3K o inibitore AKT (i pazienti precedentemente trattati con everolimus sono idonei, vedere il razionale nella sezione Sezione 3.6)
• Storia di tossicità all'IA più recente (letrozolo o exemestane) che giustifica la cessazione dell'IA
• Pazienti che hanno ricevuto radioterapia ≤ 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• Pazienti che sono stati sottoposti a un intervento chirurgico maggiore ≤ 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura
• Diabete non controllato (definito da glicemia a digiuno ≥ 140 mg/dl) e/o diabete insulino-dipendente. La misurazione della glicemia a digiuno deve essere ottenuta almeno 8 ore dopo l'apporto calorico più recente. I pazienti che attualmente richiedono l'uso di agenti antiglicemici (diversi dall'insulina) possono essere arruolati se la glicemia a digiuno è <140 mg/dL.
• Necessità attuale di terapia corticosteroidea cronica (≥10 mg di prednisone al giorno o una dose equivalente di altri corticosteroidi) o pazienti che hanno ricevuto corticosteroidi sistemici ≤ 2 settimane prima di iniziare il farmaco in studio
• Attuale terapia anticoagulante con warfarin (o derivati ​​cumarinici) Infezione attiva o grave condizione medica di base che comprometterebbe la capacità del paziente di ricevere il trattamento previsto dal protocollo
• Malattia cardiaca clinicamente significativa o funzionalità cardiaca compromessa, come:
• Insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento (ad es., Classe II, III o IV della New York Heart Association) Sindromi coronariche acute < 3 mesi prima dello screening (inclusi infarto miocardico, angina instabile, bypass aortocoronarico, angioplastica coronarica o stent)
• Ipertensione arteriosa non controllata definita da pressione arteriosa > 140/100 mm Hg a riposo (media di 3 letture consecutive)
• Storia o evidenza attuale di aritmie cardiache instabili e clinicamente significative o pazienti che necessitano di farmaci con una finestra terapeutica ristretta, fibrillazione atriale e/o anomalie della conduzione, ad es. Sindrome congenita del QT lungo, blocco AV di alto grado/completo
• Intervallo QT corretto (QTc) > 480 msec all'ECG di screening Pazienti che stanno attualmente ricevendo farmaci con un rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta (TdP) e il trattamento non può essere interrotto o cambiato con un farmaco diverso prima iniziare il trattamento con il farmaco in studio (vedere Sezione 9.6.3 e Appendice F)
• Funzione gastrointestinale compromessa o malattia gastrointestinale scarsamente controllata che può alterare significativamente l'assorbimento di BYL719 orale (ad es. malattia di Crohn, colite ulcerosa, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue, nausea o vomito incontrollati o diarrea di grado ≥ 3 di qualsiasi eziologia) sulla base della valutazione del medico curante
• I pazienti potrebbero non avere un secondo tumore maligno “attualmente attivo” diverso dai tumori cutanei non melanoma. I pazienti non sono considerati affetti da un tumore maligno “attualmente attivo” se hanno completato la terapia e se il loro medico ritiene che abbiano un rischio di recidiva inferiore al 30%.