BYL719 Plus Letrozol ou Exemestano para pacientes com câncer de mama metastático ou irressecável localmente avançado com receptor hormonal positivo

Critérios de inclusão:

• Mulheres com idade ≥ 18 anos
• Disposto e capaz de cumprir visitas agendadas, plano de tratamento e exames laboratoriais
• Disposto e capaz de consentir a biópsia de câncer de mama localmente avançado ou metastático antes do tratamento
• Câncer de mama irressecável metastático ou localmente avançado (inclui câncer de mama irressecável metastático ou localmente avançado que é diagnosticado durante o uso de letrozol ou exemestano adjuvante)
• Câncer de mama HR+ documentado histologicamente em cenário primário ou metastático, conforme definido por ER ou PR ≥ 1%; os resultados do laboratório local são aceitáveis. A elegibilidade não será afetada pelo status HER2.
• O tratamento mais recente antes da inscrição deve ser um dos seguintes (duração do tratamento ≥2 semanas) e deve ter sido tolerado adequadamente de acordo com o julgamento do médico assistente:
• Letrozol
• Exemestano
• Exemestano + everolimo (everolimo deve ser descontinuado por ≥ 3 semanas antes do início do tratamento do estudo)
• Letrozol ou exemestano em combinação com agente(s) experimental(is) em um ensaio clínico, desde que o(s) agente(s) experimental(is) não seja(m) um inibidor de PI3K ou inibidor de AKT (agente(s) experimental(is) deve(m) ser descontinuado(s) por ≥ 3 semanas antes do início do estudo tratamento)
• Qualquer número de terapias endócrinas anteriores (incluindo tamoxifeno, fulvestrant e/ou inibidores de aromatase no cenário adjuvante ou metastático) e qualquer número de regimes de quimioterapia anteriores. A terapia sistêmica anticâncer, como quimioterapia ou terapia biológica ou endócrina, diferente da IA, deve ser descontinuada por ≥ 3 semanas antes do início do tratamento do estudo.
• Para a fase de determinação da dose, os pacientes também devem ter doença estável OU progressão da doença no tratamento mais recente. Para a fase de expansão, os pacientes devem apresentar progressão da doença no tratamento mais recente. A progressão da doença é definida como doença nova ou agravamento na imagem objetiva. A progressão da doença inclui recorrência diagnosticada durante o uso adjuvante de letrozol ou exemestano.
• Mulheres na pós-menopausa, conforme definido por um dos seguintes (o ponto de corte do ensaio de estradiol leva em consideração que a paciente está em terapia com inibidor da aromatase):
• Idade ≥ 55 anos e um ano ou mais de amenorreia
• Idade < 55 anos e um ano ou mais de amenorreia, com dosagem de estradiol dentro da faixa pós-menopausa
• Idade < 55 anos com histerectomia prévia, mas ovários intactos, com dosagem de estradiol dentro da faixa pós-menopausa
• Menopausa cirúrgica com ooforectomia bilateral
• Supressão ovariana com um agonista de LH-RH, com um ensaio de estradiol dentro da faixa pós-menopausa no início do estudo e periodicamente em estudo Doença mensurável ou não mensurável de acordo com os critérios RECIST v1.1
• Status de desempenho ECOG 0-1
• Função adequada do órgão, conforme definido por todos os seguintes itens:

Parâmetros hematológicos:

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/μl (sem suporte de fator de crescimento)
• Plaquetas ≥ 100.000/μl (não é permitida transfusão dentro de 2 semanas)
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (pode ser alcançada por transfusão)
• Função hepática:
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN), a menos que seja atribuível à síndrome de Gilbert
• AST ≤ 2,5 x LSN ou ≤ 5 x LSN se houver metástases hepáticas
• ALT ≤ 2,5 x LSN ou ≤ 5 x LSN se houver metástases hepáticas

Função renal:

• Creatinina ≤ 1,5 LSN
• Função endócrina:
• Glicose plasmática em jejum <140 mg/dl (pode estar em uso de agentes antiglicêmicos que não sejam insulina). A medição da glicemia de jejum deve ser obtida pelo menos 8 horas após a ingestão calórica mais recente.
• Capacidade de engolir medicamentos orais
• Disposto a descontinuar todas as preparações/medicamentos fitoterápicos pelo menos 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e durante todo o estudo. Estes incluem, mas não limitados a, St. Erva de São João, Kava, éfedra (ma huang), gingko biloba, desidroepiandrosterona (DHEA), ioimba, saw palmetto e ginseng.

Critérios de exclusão:

• Pacientes grávidas ou mulheres que estão amamentando (as pacientes devem estar na pós-menopausa, ver Seção 6.1.9)

Pacientes com envolvimento do sistema nervoso central (SNC) podem participar se:

• Clinicamente estável em relação ao tumor do SNC no momento da triagem e >4 semanas desde a conclusão da terapia anterior (incluindo radiação e/ou cirurgia) até o início do tratamento do estudo
• Não receber terapia com esteróides
• Não receber medicamentos antiepilépticos indutores enzimáticos que foram iniciados para metástases cerebrais (incluem carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona, oxcarbazepina, topiramato e vigabatrina) Inibidor prévio de PI3K ou inibidor de AKT (pacientes previamente tratados com everolimus são elegíveis, consulte a justificativa em Seção 3.6)
• História de toxicidade ao IA mais recente (letrozol ou exemestano) que justifique a cessação do IA
• Pacientes que receberam radioterapia ≤ 2 semanas antes do início do tratamento do estudo
• Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte ≤ 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal procedimento
• Diabetes não controlado (definido por glicemia de jejum ≥ 140mg/dL) e/ou diabetes dependente de insulina. A medição da glicemia de jejum deve ser obtida pelo menos 8 horas após a ingestão calórica mais recente. Pacientes que atualmente necessitam do uso de agentes antiglicêmicos (exceto insulina) podem ser inscritos se a glicemia de jejum <140mg/dL.
• Necessidade atual de corticoterapia crônica (≥10mg de prednisona diariamente ou uma dose equivalente de outro corticosteróide), ou pacientes que receberam corticosteróides sistêmicos ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo
• Anticoagulação terapêutica atual com varfarina (ou derivados cumarínicos) Infecção ativa ou condição médica subjacente grave que prejudicaria a capacidade do paciente de receber tratamento de protocolo
• Doença cardíaca clinicamente significativa ou função cardíaca prejudicada, como:
• Insuficiência cardíaca congestiva que requer tratamento (por exemplo, Classe II, III ou IV da New York Heart Association) Síndromes coronarianas agudas < 3 meses antes da triagem (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, enxerto de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou implante de stent)
• Hipertensão arterial não controlada definida por pressão arterial > 140/100 mm Hg em repouso (média de 3 leituras consecutivas)
• História ou evidência atual de arritmias cardíacas instáveis ​​e clinicamente significativas ou pacientes que necessitam de medicamentos com janela terapêutica estreita, fibrilação atrial e/ou anormalidade de condução, por exemplo. síndrome do QT longo congênito, bloqueio AV de alto grau/completo
• Intervalo QT corrigido (QTc) > 480 mseg no ECG de triagem Pacientes que estão atualmente recebendo medicação com risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsades de Pointes (TdP) e o tratamento não pode ser descontinuado ou alterado para um medicamento diferente antes de iniciar o tratamento medicamentoso do estudo (ver Seção 9.6.3 e Apêndice F)
• Função gastrointestinal prejudicada ou doença gastrointestinal mal controlada que pode alterar significativamente a absorção de BYL719 oral (por exemplo, doença de Crohn, colite ulcerosa, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado, náuseas ou vómitos não controlados ou diarreia grau ≥ 3 de qualquer etiologia) com base na avaliação do médico responsável pelo tratamento
• Os pacientes não podem ter uma segunda malignidade “atualmente ativa”, exceto câncer de pele não melanoma. Os pacientes não são considerados como tendo uma malignidade "atualmente ativa" se tiverem completado a terapia e forem considerados pelo seu médico como tendo menos de 30% de risco de recidiva.