BYL719 Plus Letrozol eller Exemestan til patienter med hormonreceptorpositiv lokalt avanceret ikke-operabel eller metastatisk brystkræft

Inklusionskriterier:

• Kvinder alder ≥ 18 år
• Villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan og laboratorieundersøgelser
• Villig og i stand til at give samtykke til biopsi af lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft før behandling
• Metastatisk eller lokalt fremskreden inoperabel brystkræft (omfatter metastatisk eller lokalt fremskreden inoperabel brystkræft, som diagnosticeres under behandling med adjuverende letrozol eller exemestan)
• Histologisk dokumenteret HR+ brystkræft i enten den primære eller metastatiske indstilling, som defineret ved ER eller PR ≥ 1 %; resultater fra det lokale laboratorium er acceptable. Kvalificering vil ikke blive påvirket af HER2-status.
• Den seneste behandling før tilmelding skal være en af ​​følgende (behandlingsvarighed ≥2 uger) og skal være blevet tilstrækkeligt tolereret i henhold til den behandlende læges vurdering:
• Letrozol
• Exemestan
• Exemestan + everolimus (everolimus skal seponeres i ≥ 3 uger før start af undersøgelsesbehandling)
• Letrozol eller exemestan i kombination med et eller flere eksperimentelle midler i et klinisk forsøg, forudsat at det eller de eksperimentelle midler ikke er en PI3K-hæmmer eller AKT-hæmmer (eksperimentelle midler skal seponeres i ≥ 3 uger før start af undersøgelsen behandling)
• Et hvilket som helst antal tidligere endokrine terapier (inklusive tamoxifen, fulvestrant og/eller aromatasehæmmere i enten adjuverende eller metastatiske omgivelser) og et hvilket som helst antal tidligere kemoterapiregimer. Anti-cancer systemisk terapi, såsom kemoterapi eller biologisk eller endokrin terapi, bortset fra AI, skal seponeres i ≥ 3 uger før start af undersøgelsesbehandling.
• Til dosisfindingsfasen skal patienter også have stabil sygdom ELLER sygdomsprogression på den seneste behandling. Til ekspansionsfasen skal patienter have progression af sygdom på den seneste behandling. Progression af sygdom defineres som ny eller forværret sygdom på objektiv billeddannelse. Progression af sygdom omfatter recidiv diagnosticeret under behandling med adjuverende letrozol eller exemestan.
• Postmenopausale kvinder, som defineret af en af ​​følgende (østradiol-analyse-cut-off tager højde for, at patienten er i aromatasehæmmerbehandling):
• Alder ≥ 55 år og et år eller mere med amenoré
• Alder < 55 år og et år eller mere af amenoré, med en østradiol-analyse inden for det postmenopausale område
• Alder < 55 år med tidligere hysterektomi, men intakte æggestokke, med en østradiol-analyse inden for det postmenopausale område
• Kirurgisk overgangsalder med bilateral oophorektomi
• Ovarieundertrykkelse med en LH-RH-agonist, med en østradiol-assay inden for det postmenopausale område ved baseline og periodisk på studiet Målbar eller ikke-målbar sygdom i henhold til RECIST-kriterier v1.1
• ECOG ydeevne status 0-1
• Tilstrækkelig organfunktion, som defineret af alle følgende:

Hæmatologiske parametre:

• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/μl (uden vækstfaktorstøtte)
• Blodplader ≥ 100.000/μl (ingen transfusion tilladt inden for 2 uger)
• Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dl (kan nås ved transfusion)
• Leverfunktion:
• Serumbilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), medmindre det kan tilskrives Gilberts syndrom
• AST ≤ 2,5 x ULN eller ≤ 5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede
• ALT ≤ 2,5 x ULN eller ≤ 5 x ULN, hvis levermetastaser er til stede

Nyrefunktion:

• Kreatinin ≤ 1,5 ULN
• Endokrin funktion:
• Fastende plasmaglukose <140 mg/dl (kan være på andre antiglykæmiske midler end insulin). Fastende glukosemåling skal foretages mindst 8 timer efter det seneste kalorieindtag.
• Evne til at sluge oral medicin
• Er villig til at seponere alle urtepræparater/medicin mindst 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og under hele undersøgelsen. Disse omfatter, men ikke begrænset til, St. John's wort, Kava, ephedra (ma huang), gingko biloba, dehydroepiandrosteron (DHEA), yohimbe, savpalmetto og ginseng.

Ekskluderingskriterier:

• Gravide patienter eller kvinder, der ammer (patienter skal være postmenopausale, se afsnit 6.1.9)

Patienter med involvering af centralnervesystemet (CNS) kan deltage, hvis:

• Klinisk stabil med hensyn til CNS-tumoren på screeningstidspunktet og >4 uger fra afsluttet terapi (inklusive stråling og/eller kirurgi) til starten af ​​studiebehandlingen
• Modtager ikke steroidbehandling
• Modtager ikke enzyminducerende anti-epileptisk medicin, der blev startet for hjernemetastaser (disse inkluderer carbamazepin, phenytoin, phenobarbital, primidon, oxcarbazepin, topiramat og vigabatrin) Tidligere PI3K-hæmmer eller AKT-hæmmer (patienter, der tidligere er invalideret med AKT-hæmmere, er tidligere behandlet med everoli-patienter). Afsnit 3.6)
• Historie om toksicitet over for den seneste AI (letrozol eller exemestan), der berettiger ophør af AI
• Patienter, der har modtaget strålebehandling ≤ 2 uger før start af undersøgelsesbehandling
• Patienter, der har gennemgået en større operation ≤ 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan procedure
• Ukontrolleret diabetes (som defineret ved fastende glukose ≥ 140 mg/dL) og/eller insulinafhængig diabetes. Fastende glukosemåling skal foretages mindst 8 timer efter det seneste kalorieindtag. Patienter, der i øjeblikket har behov for brug af antiglykæmiske midler (andre end insulin), kan blive indskrevet, hvis fastende glukose <140 mg/dL.
• Aktuelt behov for kronisk kortikosteroidbehandling (≥10 mg prednison dagligt eller en tilsvarende dosis af andre kortikosteroider), eller patienter, der har fået systemiske kortikosteroider ≤ 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet
• Aktuel terapeutisk antikoagulering med warfarin (eller coumarinderivater) Aktiv infektion eller alvorlig underliggende medicinsk tilstand, der ville forringe patientens evne til at modtage protokolbehandling
• Klinisk signifikant hjertesygdom eller nedsat hjertefunktion, såsom:
• Kongestiv hjertesvigt, der kræver behandling (f.eks. New York Heart Association klasse II, III eller IV) Akutte koronare syndromer < 3 måneder før screening (herunder myokardieinfarkt, ustabil angina, koronar bypassgraft, koronar angioplastik eller stenting)
• Ukontrolleret arteriel hypertension defineret ved blodtryk > 140/100 mm Hg i hvile (gennemsnit af 3 på hinanden følgende aflæsninger)
• Anamnese eller aktuelle tegn på ustabile, klinisk signifikante hjertearytmier eller patienter, der kræver medicin med et snævert terapeutisk vindue, atrieflimren og/eller ledningsabnormitet, f.eks. medfødt langt QT-syndrom, højgradig/fuldstændig AV-blokering
• Korrigeret QT-interval (QTc) > 480 msek på screening EKG Patienter, der i øjeblikket får medicin med en kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Pointes (TdP), og behandlingen kan hverken seponeres eller skiftes til en anden medicin før påbegyndelse af studiemedicinsk behandling (se afsnit 9.6.3 og bilag F)
• Nedsat mave-tarmfunktion eller dårligt kontrolleret mave-tarmsygdom, der kan ændre absorptionen af ​​oral BYL719 signifikant (f. Crohns sygdom, colitis ulcerosa, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion, ukontrolleret kvalme eller opkastning eller grad ≥ 3 diarré af enhver ætiologi) baseret på behandlende læges vurdering
• Patienter har muligvis ikke en "aktuelt aktiv" anden malignitet ud over ikke-melanom hudkræft. Patienter anses ikke for at have en "aktuelt aktiv" malignitet, hvis de har afsluttet behandlingen og af deres læge anses for at have mindre end 30 % risiko for tilbagefald.