Stanovení účinku potravy na farmakokinetiku olaparibu a účinku olaparibu na QT interval po perorálním podání tabletové formulace u pacientů s pokročilými pevnými nádory

Kritéria pro zařazení:-

Pro zařazení do studie by pacienti měli splňovat následující kritéria:

1. Poskytnutí písemného informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii.
2. Pacienti ve věku 18 let nebo více.
3. Schopnost sníst jídlo s vysokým obsahem tuku během 30 minut, jak poskytuje místo studie.
4. Histologicky nebo tam, kde je to vhodné, cytologicky potvrzený maligní solidní nádor refrakterní nebo rezistentní na standardní terapii nebo pro který neexistuje žádná vhodná účinná standardní terapie.

5. Normální funkce orgánů a kostní dřeně měřená během 28 dnů před podáním hodnoceného přípravku (IP), jak je definováno níže:

   Hemoglobin vyšší nebo rovný 10,0 g/dl, bez krevních transfuzí v předchozích 28 dnech.

   Absolutní počet neutrofilů (ANC) větší nebo roven 1,5 x 109/l. Počet bílých krvinek (WBC) vyšší než 3 x 109/l. Počet krevních destiček větší nebo rovný 100 x 109/l. Celkový bilirubin nižší nebo roven 1,5násobku ústavní horní hranice normálu (ULN), s výjimkou případu Gilbertovy choroby.

   Aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) nižší nebo rovna 2,5násobku ústavní ULN, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být nižší nebo roven 5násobku ULN.

   Sérový kreatinin nižší nebo roven 1,5 x institucionální ULN. Sérový draslík, sodík, hořčík a vápník v rámci ústavního normálního rozmezí.

6. Vypočtená clearance kreatininu v séru vyšší než 50 ml/min (pomocí Cockroft-Gaultova vzorce nebo 24hodinovým sběrem moči).
7. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menší nebo rovný 2. 8. Očekávaná délka života pacientů musí být větší nebo rovna 16 týdnům.

9. Důkaz o nefertilním stavu u žen ve fertilním věku nebo postmenopauzálním stavu: negativní těhotenský test v moči nebo séru do 28 dnů od studijní léčby, potvrzený před léčbou v den 1 prvního léčebného období v části A. Postmenopauza je definována jako: Amenorea po dobu 1 roku nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby. Hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí u žen mladších 50 let.

Radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před více než 1 rokem. Chemoterapií indukovaná menopauza s intervalem delším než 1 rok od poslední menstruace.

Chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie). 10. Pacienti jsou ochotni a schopni dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření.

11. Pacienti musí mít stabilní režim souběžné medikace (s výjimkou doplňků elektrolytů), definovaný jako žádné změny v medikaci nebo v dávce během 2 týdnů před zahájením podávání olaparibu, s výjimkou bisfosfonátů, denosumabu a kortikosteroidů, které by měly být stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před zahájením podávání olaparibu.

Kritéria vyloučení: -

1. Zapojení do plánování a/nebo provádění studie (platí pro zaměstnance společnosti AstraZeneca, její zástupce a/nebo zaměstnance v místě studie).
2. Předchozí zápis do současného studia.
3. Účast v jiné klinické studii s IP během posledních 14 dnů (nebo delší období v závislosti na definovaných vlastnostech použitých látek).
4. Pacienti, kteří dostávají jakoukoli systémovou chemoterapii nebo radioterapii (s výjimkou paliativních důvodů) během 2 týdnů před studijní léčbou (nebo delší dobu v závislosti na definovaných vlastnostech použitých látek). Pacient může dostávat stabilní dávku bisfosfonátů nebo denosumabu pro kostní metastázy před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou.
5. Pacienti, kteří dostávali nebo dostávají inhibitory nebo induktory CYP3A4.
6. Toxicita (vyšší nebo stejná jako CTCAE stupeň 2) způsobená předchozí léčbou rakoviny, s výjimkou alopecie.
7. Pacienti se symptomatickými nekontrolovanými metastázami v mozku. Skenování k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není nutné. Pacienti s asymptomatickými metastázami v mozku nebo se symptomatickými, ale stabilními metastázami v mozku mohou dostávat stabilní dávku kortikosteroidů před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou.
8. Velký chirurgický zákrok do 2 týdnů od zahájení studijní léčby a pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku.
9. Pacienti nemohou hladovět po dobu až 14 hodin.
10. Pacienti byli považováni za slabé zdravotní riziko kvůli vážné, nekontrolované zdravotní poruše, nezhoubnému systémovému onemocnění, nekontrolovaným záchvatům nebo aktivní, nekontrolované infekci. Mezi příklady patří mimo jiné nekontrolovaná komorová arytmie, nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu, nekontrolovaná závažná záchvatová porucha, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé bilaterální intersticiální plicní onemocnění na počítačové tomografii s vysokým rozlišením (HRCT) skenování nebo jakákoli psychiatrická porucha, která znemožňuje získání informovaného souhlasu.
11. Pacienti s anamnézou nedostatečně kontrolované hypertenze s klidovým krevním tlakem (TK) vyšším než 150/100 mm Hg v přítomnosti nebo nepřítomnosti stabilního režimu hypertenzní terapie. Měření se provedou poté, co pacient ležel na zádech po dobu minimálně 5 minut. Dvě nebo více měření by měla být provedena ve dvouminutových intervalech a zprůměrována. Pokud se první 2 diastolické hodnoty liší o více než 5 mm Hg, je třeba získat další odečet a zprůměrovat jej.
12. Pacienti s anamnézou srdečního selhání nebo dysfunkce levé komory a pacienti, kteří potřebují blokátory kalciových kanálů.
13. Pacienti s diabetem typu I nebo typu II.
14. Pacienti, kteří mají rakovinu žaludku, gastroezofageálního nebo jícnu.
15. Pacienti neschopní polykat perorálně podávané léky a pacienti s gastrointestinálními poruchami nebo významnou gastrointestinální resekcí pravděpodobně interferující s absorpcí olaparibu.
16. Kojící ženy.
17. Imunokompromitovaní pacienti, např. pacienti, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
18. Pacienti se známým aktivním onemocněním jater (tj. hepatitida B nebo C).
19. Pacienti se známou přecitlivělostí na olaparib nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. 20. Střední QTc s Fridericiovou korekcí (QTcF) větší než 470 ms ve screeningovém EKG nebo anamnéze familiárního syndromu dlouhého QT:

Výrazné základní prodloužení intervalu QT/QTc (např. opakovaný průkaz intervalu QTc delšího než 470 ms).

Anamnéza dalších rizikových faktorů pro Torsade de pointes (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu).

21. Užívání souběžných léků, které prodlužují QT/QTc interval. 22. Klinický úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie