Determinar o efeito dos alimentos na farmacocinética do olaparibe e o efeito do olaparibe no intervalo QT após administração oral de uma formulação em comprimidos em pacientes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:-

Para inclusão no estudo, os pacientes devem preencher os seguintes critérios:

1. Fornecimento de consentimento informado por escrito antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo.
2. Pacientes com idade igual ou superior a 18 anos.
3. Capaz de comer uma refeição com alto teor de gordura em um período de 30 minutos, conforme fornecido pelo local do estudo.
4. Tumor sólido maligno confirmado histologicamente ou, quando apropriado, confirmado citologicamente, refratário ou resistente à terapia padrão ou para o qual não existe terapia padrão eficaz adequada.

5. Função normal de órgão e medula óssea medida dentro de 28 dias antes da administração do produto experimental (IP), conforme definido abaixo:

   Hemoglobina maior ou igual a 10,0 g/dL, sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias.

   Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) maior ou igual a 1,5 x 109/L. Glóbulos brancos (WBC) maior que 3 x 109/L. Contagem de plaquetas maior ou igual a 100 x 109/L. Bilirrubina total menor ou igual a 1,5 x limite superior normal da instituição (LSN), exceto no caso de doença de Gilbert.

   Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) menor ou igual a 2,5 x LSN institucional, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser menor ou igual a 5 x LSN.

   Creatinina sérica menor ou igual a 1,5 x LSN institucional. Potássio, sódio, magnésio e cálcio séricos dentro da faixa normal institucional.

6. Depuração de creatinina sérica calculada superior a 50 mL/min (usando a fórmula de Cockroft-Gault ou por coleta de urina de 24 horas).
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor ou igual a 2. 8. Os pacientes devem ter uma expectativa de vida maior ou igual a 16 semanas.

9. Evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar ou estado pós-menopausa: urina negativa ou teste de gravidez sérico dentro de 28 dias após o tratamento do estudo, confirmado antes do tratamento no Dia 1 do primeiro período de tratamento na Parte A. Pós-menopausa é definida como: Amenorreica por 1 ano ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos. Níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo estimulante na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos de idade.

Ooforectomia induzida por radiação com última menstruação há mais de 1 ano. Menopausa induzida por quimioterapia com intervalo superior a 1 ano desde a última menstruação.

Esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia). 10. Os pacientes estão dispostos e aptos a cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados.

11. Os pacientes devem estar em um regime estável de medicação concomitante (com exceção de suplementos eletrolíticos), definido como nenhuma alteração na medicação ou na dose dentro de 2 semanas antes do início da dosagem de olaparibe, exceto para bisfosfonatos, denosumabe e corticosteroides, que devem ser estável por pelo menos 4 semanas antes do início da dosagem de olaparibe.

Critério de exclusão:-

1. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se à equipe da AstraZeneca, seus agentes e/ou equipe no local do estudo).
2. Inscrição prévia no presente estudo.
3. Participação em outro estudo clínico com IP nos últimos 14 dias (ou período mais longo dependendo das características definidas dos agentes utilizados).
4. Pacientes recebendo qualquer quimioterapia sistêmica ou radioterapia (exceto por motivos paliativos) dentro de 2 semanas antes do tratamento do estudo (ou um período mais longo, dependendo das características definidas dos agentes usados). O paciente pode receber uma dose estável de bisfosfonatos ou denosumabe para metástases ósseas antes e durante o estudo, desde que tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento.
5. Pacientes que receberam ou estão recebendo inibidores ou indutores do CYP3A4.
6. Toxicidades (maiores ou iguais a CTCAE Grau 2) causadas por terapia anterior contra o câncer, excluindo alopecia.
7. Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas não controladas. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária. Pacientes com metástases cerebrais assintomáticas ou com metástases cerebrais sintomáticas mas estáveis ​​podem receber uma dose estável de corticosteroides antes e durante o estudo, desde que tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento.
8. Cirurgia de grande porte dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo e os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
9. Pacientes incapazes de jejuar por até 14 horas.
10. Pacientes considerados de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e descontrolado, doença sistêmica não maligna, convulsões descontroladas ou infecção ativa e descontrolada. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, arritmia ventricular não controlada, infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses), distúrbio convulsivo maior não controlado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar intersticial bilateral extensa em tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) varredura ou qualquer distúrbio psiquiátrico que proíba a obtenção de consentimento informado.
11. Pacientes com histórico de hipertensão mal controlada com pressão arterial (PA) em repouso maior que 150/100 mm Hg na presença ou ausência de regime estável de terapia hipertensiva. As medições serão feitas depois que o paciente estiver em repouso na posição supina por no mínimo 5 minutos. Duas ou mais leituras devem ser feitas em intervalos de 2 minutos e calculada a média. Se as 2 primeiras leituras diastólicas diferirem em mais de 5 mm Hg, uma leitura adicional deve ser obtida e calculada a média.
12. Pacientes com histórico de insuficiência cardíaca ou disfunção ventricular esquerda e pacientes que necessitam de bloqueadores dos canais de cálcio.
13. Pacientes com diabetes tipo I ou tipo II.
14. Pacientes com câncer gástrico, gastroesofágico ou esofágico.
15. Pacientes incapazes de engolir medicamentos administrados por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais ou ressecção gastrointestinal significativa que possam interferir na absorção de olaparibe.
16. Mulheres que amamentam.
17. Pacientes imunocomprometidos, por exemplo, pacientes que são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
18. Pacientes com doença hepática ativa conhecida (isto é, hepatite B ou C).
19. Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao olaparibe ou a qualquer um dos excipientes do produto. 20. QTc médio com correção de Fridericia (QTcF) superior a 470 ms no ECG de triagem ou história familiar de síndrome do QT longo:

Um prolongamento basal acentuado do intervalo QT/QTc (por exemplo, demonstração repetida de um intervalo QTc superior a 470 ms).

Uma história de fatores de risco adicionais para Torsade de pointes (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do QT longo).

21. O uso concomitante de medicamentos que prolongam o intervalo QT/QTc. 22. Julgamento clínico do investigador de que o paciente não deve participar do estudo