Determinar el efecto de los alimentos sobre la farmacocinética de olaparib y el efecto de olaparib sobre el intervalo QT luego de la dosificación oral de una formulación de tableta en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:-

Para su inclusión en el estudio, los pacientes deben cumplir los siguientes criterios:

1. Provisión de consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Pacientes con edad mayor o igual a 18 años.
3. Capaz de comer una comida rica en grasas dentro de un período de 30 minutos, según lo dispuesto por el sitio de estudio.
4. Tumor sólido maligno confirmado histológicamente o, en su caso, citológicamente, refractario o resistente a la terapia estándar o para el que no existe una terapia estándar efectiva adecuada.

5. Función normal de los órganos y de la médula ósea medida en los 28 días anteriores a la administración del producto en investigación (IP) como se define a continuación:

   Hemoglobina mayor o igual a 10,0 g/dL, sin transfusiones de sangre en los últimos 28 días.

   Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) mayor o igual a 1,5 x 109/L. Glóbulos blancos (WBC) mayores de 3 x 109/L. Recuento de plaquetas mayor o igual a 100 x 109/L. Bilirrubina total inferior o igual a 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (ULN), excepto en el caso de la enfermedad de Gilbert.

   Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) inferior o igual a 2,5 x ULN institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser inferior o igual a 5 x ULN.

   Creatinina sérica menor o igual a 1,5 x LSN institucional. Potasio, sodio, magnesio y calcio séricos dentro del rango normal institucional.

6. Depuración de creatinina sérica calculada superior a 50 ml/min (usando la fórmula de Cockroft-Gault o mediante recolección de orina de 24 horas).
7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor o igual a 2. 8. Los pacientes deben tener una expectativa de vida mayor o igual a 16 semanas.

9. Evidencia de estado no fértil para mujeres en edad fértil o estado posmenopáusico: prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de los 28 días del tratamiento del estudio, confirmada antes del tratamiento el Día 1 del primer período de tratamiento en la Parte A. Posmenopáusicas se define como: Amenorreica durante 1 año o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos. Niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años.

Ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace más de 1 año. Menopausia inducida por quimioterapia con más de 1 año de intervalo desde la última menstruación.

Esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía). 10 Los pacientes están dispuestos y son capaces de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados.

11. Los pacientes deben estar en un régimen de medicación concomitante estable (con la excepción de los suplementos de electrolitos), definido como ningún cambio en la medicación o en la dosis dentro de las 2 semanas anteriores al inicio de la dosificación de olaparib, excepto para los bisfosfonatos, denosumab y corticosteroides, que deben ser estable durante al menos 4 semanas antes del inicio de la dosificación de olaparib.

Criterio de exclusión:-

1. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica al personal de AstraZeneca, sus agentes y/o el personal en el sitio del estudio).
2. Inscripción previa en el presente estudio.
3. Participación en otro estudio clínico con IP durante los últimos 14 días (o un período mayor dependiendo de las características definidas de los agentes utilizados).
4. Pacientes que reciben cualquier quimioterapia o radioterapia sistémica (excepto por razones paliativas) dentro de las 2 semanas previas al tratamiento del estudio (o un período más largo dependiendo de las características definidas de los agentes utilizados). El paciente puede recibir una dosis estable de bisfosfonatos o denosumab para las metástasis óseas antes y durante el estudio siempre que se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento.
5. Pacientes que han recibido o están recibiendo inhibidores o inductores de CYP3A4.
6. Toxicidades (mayores o iguales al grado 2 de CTCAE) causadas por una terapia anterior contra el cáncer, excluida la alopecia.
7. Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales. Los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas o con metástasis cerebrales sintomáticas pero estables pueden recibir una dosis estable de corticosteroides antes y durante el estudio, siempre que se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento.
8. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor.
9. Pacientes incapaces de ayunar hasta 14 horas.
10. Pacientes considerados de bajo riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, enfermedad sistémica no maligna, convulsiones no controladas o infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (en los últimos 3 meses), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar intersticial bilateral extensa en tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) exploración, o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado.
11. Pacientes con antecedentes de hipertensión mal controlada con presión arterial (PA) en reposo superior a 150/100 mm Hg en presencia o ausencia de un régimen estable de terapia antihipertensiva. Las mediciones se realizarán después de que el paciente haya estado en decúbito supino durante un mínimo de 5 minutos. Deben tomarse dos o más lecturas a intervalos de 2 minutos y promediarse. Si las 2 primeras lecturas diastólicas difieren en más de 5 mm Hg, se debe obtener y promediar una lectura adicional.
12. Pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca o disfunción del ventrículo izquierdo y pacientes que requieren bloqueadores de los canales de calcio.
13. Pacientes con diabetes tipo I o tipo II.
14. Pacientes con cáncer gástrico, gastroesofágico o esofágico.
15. Pacientes incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales o resección gastrointestinal significativa que probablemente interfiera con la absorción de olaparib.
16. Mujeres lactantes.
17. Pacientes inmunocomprometidos, por ejemplo, pacientes que se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
18. Pacientes con enfermedad hepática activa conocida (es decir, hepatitis B o C).
19. Pacientes con hipersensibilidad conocida a olaparib o a alguno de los excipientes del producto. 20 QTc medio con corrección de Fridericia (QTcF) superior a 470 ms en el ECG de cribado o antecedentes de síndrome de QT largo familiar:

Una marcada prolongación inicial del intervalo QT/QTc (p. ej., demostración repetida de un intervalo QTc superior a 470 ms).

Antecedentes de factores de riesgo adicionales para Torsade de pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo).

21 El uso de medicamentos concomitantes que prolonguen el intervalo QT/QTc. 22. Juicio clínico por parte del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio