Per determinare l'effetto del cibo sulla farmacocinetica di Olaparib e l'effetto di Olaparib sull'intervallo QT dopo la somministrazione orale di una formulazione in compresse in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:-

Per l'inclusione nello studio, i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri:

1. Fornitura di consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. Pazienti di età superiore o uguale a 18 anni.
3. In grado di consumare un pasto ricco di grassi entro un periodo di 30 minuti, come previsto dal sito di studio.
4. Tumore solido maligno confermato istologicamente o, se del caso, citologicamente, refrattario o resistente alla terapia standard o per il quale non esiste una terapia standard efficace adeguata.

5. Normale funzionalità degli organi e del midollo osseo misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del prodotto sperimentale (IP) come definito di seguito:

   Emoglobina maggiore o uguale a 10,0 g/dL, senza trasfusioni di sangue nei 28 giorni precedenti.

   Conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1,5 x 109/L. Globuli bianchi (WBC) superiori a 3 x 109/L. Conta piastrinica maggiore o uguale a 100 x 109/L. Bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN) tranne nel caso della malattia di Gilbert.

   Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) inferiore o uguale a 2,5 x ULN istituzionale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere inferiore o uguale a 5 x ULN.

   Creatinina sierica inferiore o uguale a 1,5 x ULN istituzionale. Potassio, sodio, magnesio e calcio sierici entro il range normale istituzionale.

6. Clearance della creatinina sierica calcolata superiore a 50 ml/min (utilizzando la formula di Cockroft-Gault o mediante raccolta delle urine delle 24 ore).
7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferiore o uguale a 2. 8. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita maggiore o uguale a 16 settimane.

9. Evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile o stato post-menopausale: test di gravidanza su urine o siero negativo entro 28 giorni dal trattamento in studio, confermato prima del trattamento il Giorno 1 del primo periodo di trattamento nella Parte A. Postmenopausa è definita come: amenorrea per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni. Livelli dell'ormone luteinizzante e dell'ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausale per le donne di età inferiore ai 50 anni.

Ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni superiori a 1 anno fa. Menopausa indotta da chemioterapia con intervallo superiore a 1 anno dall'ultima mestruazione.

Sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia). 10. I pazienti sono disposti e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati.

11. I pazienti devono essere sottoposti a un regime terapeutico concomitante stabile (ad eccezione dei supplementi di elettroliti), definito come nessun cambiamento nel trattamento o nella dose entro 2 settimane prima dell'inizio della somministrazione di olaparib, ad eccezione di bifosfonati, denosumab e corticosteroidi, che devono essere stabile per almeno 4 settimane prima dell'inizio della somministrazione di olaparib.

Criteri di esclusione:-

1. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica al personale di AstraZeneca, ai suoi agenti e/o al personale presso il sito dello studio).
2. Precedente iscrizione al presente studio.
3. Partecipazione a un altro studio clinico con un IP negli ultimi 14 giorni (o un periodo più lungo a seconda delle caratteristiche definite degli agenti utilizzati).
4. - Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia sistemica (tranne che per motivi palliativi) entro 2 settimane prima del trattamento in studio (o un periodo più lungo a seconda delle caratteristiche definite degli agenti utilizzati). Il paziente può ricevere una dose stabile di bifosfonati o denosumab per le metastasi ossee prima e durante lo studio purché questi siano stati avviati almeno 4 settimane prima del trattamento.
5. Pazienti che hanno ricevuto o stanno ricevendo inibitori o induttori del CYP3A4.
6. Tossicità (maggiori o uguali al grado 2 CTCAE) causate da precedente terapia antitumorale, esclusa l'alopecia.
7. Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. I pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche o con metastasi cerebrali sintomatiche ma stabili possono ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio purché questi siano stati iniziati almeno 4 settimane prima del trattamento.
8. Intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante.
9. Pazienti incapaci di digiunare fino a 14 ore.
10. Pazienti considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, malattia sistemica non maligna, convulsioni incontrollate o infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, aritmia ventricolare incontrollata, infarto del miocardio recente (entro 3 mesi), disturbo convulsivo maggiore incontrollato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare interstiziale bilaterale alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) scansione o qualsiasi disturbo psichiatrico che proibisca l'ottenimento del consenso informato.
11. Pazienti con una storia di ipertensione scarsamente controllata con pressione arteriosa a riposo (PA) superiore a 150/100 mm Hg in presenza o in assenza di un regime stabile di terapia ipertensiva. Le misurazioni verranno effettuate dopo che il paziente è stato a riposo supino per un minimo di 5 minuti. Due o più letture devono essere prese a intervalli di 2 minuti e calcolate la media. Se le prime 2 letture diastoliche differiscono di oltre 5 mm Hg, è necessario ottenere un'ulteriore lettura e calcolarne la media.
12. Pazienti con una storia di insufficienza cardiaca o disfunzione ventricolare sinistra e pazienti che necessitano di bloccanti dei canali del calcio.
13. Pazienti con diabete di tipo I o di tipo II.
14. Pazienti con cancro gastrico, gastro-esofageo o esofageo.
15. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali o resezione gastrointestinale significativa che possono interferire con l'assorbimento di olaparib.
16. Donne che allattano.
17. Pazienti immunocompromessi, ad esempio pazienti che sono noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
18. Pazienti con malattia epatica attiva nota (cioè epatite B o C).
19. Pazienti con nota ipersensibilità a olaparib o ad uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto. 20. QTc medio con correzione di Fridericia (QTcF) superiore a 470 ms nell'ECG di screening o anamnesi di sindrome del QT lungo familiare:

Un marcato prolungamento basale dell'intervallo QT/QTc (p. es., ripetuta dimostrazione di un intervallo QTc maggiore di 470 ms).

Una storia di ulteriori fattori di rischio per torsione di punta (p. es., insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo).

21. L'uso di farmaci concomitanti che prolungano l'intervallo QT/QTc. 22. Giudizio clinico dello sperimentatore secondo cui il paziente non dovrebbe partecipare allo studio