High Altitude Medical Research Expedition Himlung 2013 – studie lidské adaptace na hypoxii (HiReach 2013)

Pozadí

Zdravotní problémy související s nadmořskou výškou nabývají na důležitosti a pozornosti, protože stále větší počet lidí cestuje do vyšších nadmořských výšek za prací nebo zábavou. Letoviska v Evropě a na západě Spojených států v nadmořských výškách od 2000 do 3000 m přitahují ročně miliony návštěvníků. Mnoho dalších navštěvuje města v Jižní Americe a Asii ležící nad 3000 m. Desetitisíce cestovatelů, turistů a lyžařů po celém světě navíc vystoupají do nadmořských výšek v rozmezí 3000 až 5500 m. Stále rostoucí počet rekreačních horolezců se pokouší o výstupy na vrcholy velmi vysokých (3500 m až 5500 m) nebo extrémních (>5500 m) nadmořských výšek. Nepálské ministerstvo cestovního ruchu a civilního letectví a Nepálská horolezecká asociace oznámily, že jen v roce 2010 vydaly povolení 6032 horolezcům na vrcholy vyšší než 6000 m. Když vezmeme v úvahu, že počet lidí pobývajících ve vysokých nadmořských výškách bude zákonitě vzrůstat, je důležité dále prohloubit naše chápání fyziologických změn a nebezpečí spojených s vystavením vysoké nadmořské výšce. Homeostáza kyslíku je nezbytná pro přežití zdravých lidí ve vysokých nadmořských výškách. Během expozice a aklimatizace na hypobarickou hypoxii v souvislosti s pobytem ve vysoké nadmořské výšce dochází k různým fyziologickým změnám zahrnujícím různé orgánové systémy. Patří mezi ně výrazné adaptace plicní a systémové vaskulární funkce, změny mozkové perfuze a metabolismu, fyziologické a metabolické adaptace imunitního systému a vrozených obranných mechanismů proti infekci. Tyto změny jsou důsledkem tkáňové hypoxie jako takové nebo mohou být zprostředkovány hypoxií indukovanou aktivací sympatoadrenálních drah. Příkladem významných výzkumných aktivit posledních let je objev hypoxií indukovatelného faktoru 1 alfa (HIF1α) a jeho role v kyslíkové homoeostáze regulací více genových lokusů. Navíc v důsledku hypoxií vyvolaného zvýšení oxidačního/redukčního stresu může dojít ke zvýšené tvorbě reaktivního kyslíku (ROS) a dusíkatých druhů (RNS), změněné aktivitě antioxidačních systémů a souvisejícímu oxidativnímu poškození lipidů, proteinů a DNA. stejně jako poškození na buněčné, subcelulární a molekulární úrovni. Mezi tyto meziprodukty s krátkou životností patří mimo jiné superoxidový anion (O2), peroxid vodíku (H2O2) a chlorid (HOCI). Kromě toho jsou hydroxylové radikály (OH), hydroxidové ionty (OH) a superoxidové radikály (O2-) vysoce reaktivními členy rodiny ROS, které se hromadí za určitých fyziologických a patofyziologických podmínek. V důsledku toho vede prodloužená hypobarická hypoxie k systémovému oxidativnímu stresu podobnému těžkému zánětu.

U různých chorobných stavů se také vyskytuje tkáňová hypoxie a zvýšený oxidační stres a také adaptivní nebo reaktivní změny v sympatoadrenálních a neuroendokrinních procesech. Hypoxie jako taková hraje důležitou roli v patogenezi hlavních příčin úmrtnosti, včetně rakoviny, mozkové a myokardiální ischemie a chronického onemocnění srdce a plic. Globální hypoxémie je častým problémem u kriticky nemocných pacientů: U pacientů s plicním selháním může dojít k hluboké hypoxii v důsledku ventilačního/perfuzního nesouladu nebo zhoršené difuzní kapacity přes alveolo-kapilární membránu navzdory nejlepší lékařské podpoře včetně mechanické ventilace. Dodávka kyslíku do tkání může být také narušena v důsledku nízkého srdečního výdeje nebo snížené kapacity přenosu kyslíku při anémii. Mikrocirkulační dysfunkce – vyskytující se v kontextu těžké sepse – může vést k lokální hypoxii na buněčné úrovni i u pacientů s normálním nebo zvýšeným arteriálním obsahem kyslíku a dodávkou kyslíku.

U kriticky nemocných pacientů buněčná hypoxie vyvolává oxidační stres, který může vyčerpat buněčné antioxidační kapacity a vést ke zhoršení schopnosti využívat dostupný kyslík. Zdá se, že vyčerpané hladiny redukovaného glutathionu, důležitého intramitochondriálního antioxidantu, v kombinaci se zvýšenou tvorbou ROS a RNS inhibují oxidativní fosforylaci a tvorbu ATP. Roste zájem o meziprodukty ROS a jejich roli v progresi a modulaci vaskulární dysfunkce a remodelaci pozorované u různých chronických onemocnění, jako je diabetes mellitus, chronické srdeční selhání nebo chronická obstrukční plicní nemoc (COPD) a rozvoj plicní hypertenze ( PHT). Mechanismy generování ROS nejsou plně pochopeny. ROS jsou produkovány v leukocytech, ale generování ROS může také nastat narušením elektronového transportního řetězce v mitochondriích. Výsledná mitochondriální dysfunkce byla popsána jako další faktor způsobující plicní vazokonstrikci a remodelaci v PHT. U hypoxických pacientů s respiračním selháním často dochází ke zvýšení plicního vaskulárního tlaku (třída III WHO - plicní hypertenze), což může zhoršit hypoxémii zhoršením perfuze plic. Zda je toto zvýšení způsobeno přímým vazokonstrikčním účinkem hypoxie na plicní endoteliální buňky nebo zvýšením ROS, stále není plně objasněno.

Obecně platí, že mechanismy vedoucí k adaptaci na dlouhodobé hypoxické podmínky u zdravých lidí a u kriticky nemocných pacientů nejsou dobře známy. V souvislosti s kritickým onemocněním je obtížné tyto mechanismy prozkoumat kvůli heterogenitě pacientů a vyvolávajícím onemocněním. Kromě toho je obtížné nebo nemožné rozlišit účinky hypoxie a souběžných procesů souvisejících s onemocněním. Zvířecí modely kritického onemocnění mohou mít podstatná omezení a často nepředstavují lidského pacienta. Bylo navrženo, že fyziologické a patofyziologické reakce na hypobarickou hypoxii mohou být podobné reakcím pozorovaným u kritického onemocnění. V kontextu expedice ve vysokých nadmořských výškách mohou být lidské subjekty bezpečně vystaveny prodloužené hypoxii a oxidativnímu stresu a výsledná cerebrální, kardiovaskulární a plicní adaptace a změny v mitochondriální funkci, zánětlivé kaskádě a koagulační aktivitě mohou být prozkoumány kontrolovaným způsobem. Studium lidských reakcí na hypoxii vyskytující se v hypobarickém prostředí u zdravých dobrovolníků vystupujících do vysokých nadmořských výšek proto může sloužit jako model izolované hypoxie a může pomoci zlepšit naše chápání účinků u kriticky nemocných pacientů.

Objektivní

Cílem projektu „High Altitude Medical Research Expedition Himlung 2013“ (HiReach2013) je komplexně prozkoumat mozkovou, kardiovaskulární a plicní adaptaci a reakce lidského koagulačního systému při výstupu do extrémních nadmořských výšek přes 7000 m.

Metody

Testování kardiopulmonální zátěže bude provedeno pomocí testovacího systému na kole s válečkovým trenažérem pro standardizaci a regulaci zátěže. Na každém místě studie budou hodnoceny statické a dynamické objemy plic. Měření bude zahrnovat vyhodnocení DLCO pomocí komerčně dostupného spirometru. Pro stanovení systolické/diastolické srdeční funkce a tlaků v plicnici bude provedena transtorakální dopplerovská echokardiografie. U každého subjektu v každém místě studie bude aplikován ultrazvuk plic pro kvantifikaci extravaskulární plicní vody pomocí ultrazvukových plicních komet. Měření mikročástic se provedou za použití ELISA založené na Annexinu V. Rychlost průtoku krve mozkem bude měřena ze střední mozkové tepny pomocí transkraniálního Dopplera. Strukturální cerebrální změny a mozkový objem budou hodnoceny pomocí MRI mozku. Na každém místě studie budou provedeny rozsáhlé koagulační studie.