High Altitude Medical Research Expedition Himlung 2013 - en studie av menneskelig tilpasning til hypoksi (HiReach 2013)

Bakgrunn

Høyerelaterte medisinske problemer får stadig større betydning og oppmerksomhet ettersom et stadig økende antall mennesker reiser til høyere høyder for arbeid eller fornøyelse. Feriebyer i Europa og det vestlige USA i høyder mellom 2000 m til 3000 m tiltrekker seg millioner av besøkende årlig. Mange flere besøker byer i Sør-Amerika og Asia som ligger over 3000 moh. I tillegg stiger titusenvis av reisende, turgåere og skiløpere over hele verden til høyder i området 3000 til 5500 moh. Et stadig økende antall rekreasjonsklatrere forsøker å bestige topper i svært høye (3500 m til 5500 m) eller ekstreme (>5500 m) høyder. Det nepalske departementet for turisme og sivil luftfart og Nepal Mountaineering Association rapporterte å ha utstedt tillatelser til 6032 klatrere for topper høyere enn 6000 m i år 2010 alene. Når man vurderer at antallet mennesker som bor i stor høyde er nødt til å øke, er det viktig å ytterligere utdype vår forståelse av de fysiologiske endringene og farene forbundet med eksponering for stor høyde. Oksygenhomeostase er avgjørende for overlevelse av friske mennesker i store høyder. Ulike fysiologiske endringer som involverer forskjellige organsystemer skjer under eksponering og akklimatisering til hypobarisk hypoksi i sammenheng med et opphold i stor høyde. Disse inkluderer markerte tilpasninger av pulmonal og systemisk vaskulær funksjon, endringer i cerebral perfusjon og metabolisme, fysiologiske og metabolske tilpasninger av immunsystemet og medfødte forsvarsmekanismer mot infeksjon. Disse endringene er en konsekvens av vevshypoksi i seg selv eller kan medieres av hypoksi-indusert aktivering av sympathoadrenale veier. Et eksempel på viktige forskningsaktiviteter de siste årene er oppdagelsen av hypoksi-induserbar faktor 1 alfa (HIF1α) og dens rolle i oksygenhomoeostase ved regulering av flere genloci. I tillegg, som et resultat av hypoksi-indusert økning i oksidativt/reduktivt stress, kan økt generering av reaktivt oksygen (ROS) og nitrogenarter (RNS), endret aktivitet av antioksidantsystemer og relatert oksidativ skade på lipider, proteiner og DNA oppstå som samt skade på cellulært, subcellulært og molekylært nivå. Disse kortlivede mellomproduktene inkluderer blant annet superoksidanion (O2), hydrogenperoksid (H2O2) og hypoklorid (HOCI. I tillegg er hydroksylradikaler (OH), hydroksydioner (OH) og superoksidradikaler (O2-) svært reaktive medlemmer av ROS-familien som akkumuleres under visse fysiologiske og patofysiologiske forhold. Som en konsekvens fører langvarig hypobarisk hypoksi til systemisk oksidativt stress som ligner på alvorlig betennelse.

Vevshypoksi og økt oksidativt stress samt adaptive eller reaktive endringer i sympathoadrenale og nevroendokrine prosesser forekommer også ved ulike sykdomstilstander. Hypoksi i seg selv spiller en viktig rolle i patogenesen av hovedårsaker til dødelighet, inkludert kreft, cerebral og myokardisk iskemi, og kronisk hjerte- og lungesykdom. Global hypoksemi er et vanlig problem hos kritisk syke pasienter: Hos pasienter med lungesvikt kan dyp hypoksi oppstå på grunn av ventilasjons-/perfusjonsfeil eller nedsatt diffusjonskapasitet over alveolo-kapillærmembranen til tross for best medisinsk støtte inkludert mekanisk ventilasjon. Oksygentilførsel til vev kan også bli svekket på grunn av lavt hjertevolum eller redusert oksygenbæreevne ved anemi. Mikrosirkulatorisk dysfunksjon - som oppstår i sammenheng med alvorlig sepsis - kan føre til lokal hypoksi på cellenivå selv hos pasienter med normalt eller økt arterielt oksygeninnhold og oksygentilførsel.

Hos kritisk syke pasienter induserer cellulær hypoksi oksidativt stress som kan tømme cellulære antioksidative kapasiteter og føre til nedsatt evne til å bruke tilgjengelig oksygen. Utarmete nivåer av redusert glutation, en viktig intra-mitokondriell antioksidant, i kombinasjon med økt generering av ROS og RNS ser ut til å hemme oksidativ fosforylering og generering av ATP. Det er økende interesse for ROS-mellomprodukter og deres rolle i progresjon og modulering av vaskulær dysfunksjon og remodellering sett i ulike kroniske sykdomsenheter, som diabetes mellitus, kronisk hjertesvikt eller kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) og utvikling av pulmonal hypertensjon ( PHT). Mekanismene for ROS-generering er ikke fullt ut forstått. ROS produseres i leukocytter, men generering av ROS kan også skje gjennom forstyrrelse av elektrontransportkjeden i mitokondrier. Den resulterende mitokondrielle dysfunksjonen er blitt beskrevet som en tilleggsfaktor som forårsaker pulmonal vasokonstriksjon og ombygging i PHT. Hos hypoksiske pasienter med respirasjonssvikt oppstår det ofte en økning i pulmonalt vaskulært trykk (WHO klasse III - pulmonal hypertensjon) som kan forverre hypoksemi ved å svekke lungeperfusjon. Hvis denne økningen er forårsaket av en direkte vasokonstriktiv effekt av hypoksi på lungeendotelcellene eller av en økning i ROS er fortsatt ikke fullt ut forstått.

Generelt er mekanismene som fører til tilpasning til langvarige hypoksiske tilstander hos friske mennesker og hos kritisk syke pasienter ikke godt forstått. I sammenheng med kritisk sykdom er disse mekanismene vanskelige å utforske på grunn av heterogeniteten til pasienter og utløsende sykdommer. Videre er effekter av hypoksi og samtidige sykdomsrelaterte prosesser vanskelige eller umulige å skille. Dyremodeller for kritisk sykdom kan ha betydelige begrensninger og representerer ofte ikke den menneskelige pasienten. Det har blitt antydet at de fysiologiske og patofysiologiske responsene på hypobar hypoksi kan være lik responser sett ved kritisk sykdom. I sammenheng med en ekspedisjon i stor høyde kan mennesker trygt utsettes for langvarig hypoksi og oksidativt stress, og den resulterende cerebrale, kardiovaskulære og pulmonale tilpasningen og endringer i mitokondriell funksjon, inflammatorisk kaskade og koagulatorisk aktivitet kan utforskes på en kontrollert måte. Studiet av menneskelige reaksjoner på hypoksi som forekommer i et hypobarisk miljø hos friske frivillige som stiger opp til store høyder kan derfor tjene som en modell for isolert hypoksi og kan bidra til å forbedre vår forståelse av effektene hos kritisk syke pasienter.

Objektiv

Målet med prosjektet "High Altitude Medical Research Expedition Himlung 2013" (HiReach2013) er å undersøke den cerebrale, kardiovaskulære og pulmonale tilpasningen og reaksjonene til det menneskelige koagulasjonssystemet under en oppstigning til ekstreme høyder på over 7000 m.

Metoder

Hjerte- og lunge treningstesting vil bli utført ved hjelp av et testsystem på sykkel med rulletrener for standardisering og regulering av arbeidsbelastningen. Statiske og dynamiske lungevolumer vil bli vurdert på hvert studiested. Målingene vil inkludere vurderingen DLCO ved bruk av et kommersielt tilgjengelig spirometer. Transthorax doppler ekkokardiografi vil bli utført for vurdering av systolisk/diastolisk hjertefunksjon og lungearterietrykk. Lungeultralyd vil bli brukt i hvert individ på hvert studiested for å kvantifisere ekstravaskulært lungevann ved hjelp av ultralydlungekometer. Mikropartikkelmålinger vil bli utført ved bruk av en Annexin V-basert ELISA. Cerebral blodstrømshastighet vil bli målt fra en midtre cerebral arterie ved bruk av transkraniell doppler. Strukturelle cerebrale endringer og cerebralt volum vil bli vurdert med MR av hjernen. På hvert studiested vil det bli utført omfattende koagulasjonsstudier.