High Altitude Medical Research Expedition Himlung 2013 – Tutkimus ihmisen sopeutumisesta hypoksiaan (HiReach 2013)

Tausta

Korkeuteen liittyvät lääketieteelliset ongelmat saavat yhä enemmän merkitystä ja huomiota, kun yhä useammat ihmiset matkustavat korkeammalle työn tai huvin vuoksi. Euroopan ja Länsi-Yhdysvaltojen lomakaupungit 2000–3000 metrin korkeudessa houkuttelevat miljoonia kävijöitä vuosittain. Monet muut vierailevat Etelä-Amerikan ja Aasian kaupungeissa, jotka sijaitsevat yli 3000 metrin korkeudessa. Lisäksi kymmenet tuhannet matkailijat, retkeilijät ja hiihtäjät maailmanlaajuisesti nousevat 3000–5500 metrin korkeuteen. Yhä kasvava määrä virkistyskiipeilijöitä yrittää nousta erittäin korkeille (3500–5500 m) tai äärimmäisille (>5500 m) huipuille. Nepalin matkailu- ja siviili-ilmailuministeriö ja Nepalin vuorikiipeilyliitto ilmoittivat myöntäneensä 6 032 kiipeilijälle luvan yli 6 000 metrin korkeuteen vain vuonna 2010. Kun otetaan huomioon, että korkealla asuvien ihmisten määrä väistämättä kasvaa, on tärkeää syventää ymmärrystämme korkealle altistumiseen liittyvistä fysiologisista muutoksista ja vaaroista. Hapen homeostaasi on välttämätöntä terveiden ihmisten selviytymiselle korkeissa korkeuksissa. Erilaisia ​​fysiologisia muutoksia, joihin liittyy eri elinjärjestelmiä, tapahtuu altistuessa hypobariseen hypoksiaan ja sopeutuessaan siihen korkealla oleskelun yhteydessä. Näitä ovat keuhkojen ja systeemisten verisuonten toiminnan merkittävät mukautukset, muutokset aivojen perfuusiossa ja aineenvaihdunnassa, immuunijärjestelmän fysiologiset ja metaboliset mukautukset ja luontaiset puolustusmekanismit infektioita vastaan. Nämä muutokset ovat seurausta kudosten hypoksiasta sinänsä, tai ne voivat välittyä hypoksian aiheuttaman sympatoadrenaalisten reittien aktivoitumisen kautta. Esimerkki viime vuosien tärkeistä tutkimustoimista on hypoksian aiheuttaman tekijä 1 alfan (HIF1α) löytäminen ja sen rooli hapen homoeostaasissa useiden geenilokusten säätelyllä. Lisäksi hypoksian aiheuttaman oksidatiivisen/pelkistävän stressin lisääntymisen, lisääntyneen reaktiivisen hapen (ROS) ja typen (RNS) tuotannon, antioksidanttijärjestelmien muuttuneen aktiivisuuden ja siihen liittyvän lipidien, proteiinien ja DNA:n oksidatiivisen vaurion seurauksena voi esiintyä sekä vauriot solu-, subsellulaarisella ja molekyylitasolla. Näitä lyhytikäisiä välituotteita ovat muun muassa superoksidianioni (O2), vetyperoksidi (H2O2) ja hypokloridi (HOCI). Lisäksi hydroksyyliradikaalit (OH), hydroksidi-ionit (OH) ja superoksidiradikaalit (O2-) ovat erittäin reaktiivisia ROS-perheen jäseniä, jotka kerääntyvät tietyissä fysiologisissa ja patofysiologisissa olosuhteissa. Tämän seurauksena pitkittynyt hypobarinen hypoksia johtaa systeemiseen oksidatiiviseen stressiin, joka on samanlainen kuin vakava tulehdus.

Kudosten hypoksiaa ja lisääntynyttä oksidatiivista stressiä sekä adaptiivisia tai reaktiivisia muutoksia sympatoadrenaalisissa ja neuroendokriinisissä prosesseissa esiintyy myös erilaisissa sairaustiloissa. Hypoksialla sinänsä on tärkeä rooli tärkeimpien kuolinsyiden, mukaan lukien syövän, aivo- ja sydänlihasiskemian sekä kroonisen sydän- ja keuhkosairauden, patogeneesissä. Globaali hypoksemia on yleinen ongelma kriittisesti sairailla potilailla: Potilailla, joilla on keuhkojen vajaatoiminta, voi esiintyä syvää hypoksiaa ventilaation/perfuusion yhteensopimattomuudesta tai heikentyneestä diffuusiokapasiteetista alveolo-kapillaarikalvon läpi huolimatta parhaasta lääketieteellisestä tuesta, mukaan lukien mekaaninen ventilaatio. Hapen toimitus kudoksiin saattaa myös olla heikentynyt alhaisen sydämen minuuttimäärän tai heikentyneen hapensiirtokapasiteetin vuoksi anemiassa. Mikroverenkiertohäiriöt - ilmenevät vakavan sepsiksen yhteydessä - voivat johtaa paikalliseen hypoksiaan solutasolla jopa potilailla, joilla on normaali tai lisääntynyt valtimoiden happipitoisuus ja hapen toimitus.

Kriittisesti sairailla potilailla solujen hypoksia aiheuttaa oksidatiivista stressiä, joka voi heikentää solujen antioksidanttikapasiteettia ja heikentää kykyä käyttää saatavilla olevaa happea. Vähentyneen glutationin, tärkeän mitokondrion sisäisen antioksidantin, vähentyneet tasot yhdessä lisääntyneen ROS- ja RNS-muodostuksen kanssa näyttävät estävän oksidatiivista fosforylaatiota ja ATP:n muodostumista. Kiinnostus ROS-välituotteisiin ja niiden rooliin verisuonten toimintahäiriöiden ja uusiutumisen etenemisessä ja moduloinnissa on lisääntynyt erilaisissa kroonisissa sairauksissa, kuten diabetes mellituksessa, kroonisessa sydämen vajaatoiminnassa tai kroonisessa obstruktiivisessa keuhkosairaudessa (COPD) ja keuhkoverenpainetaudin kehittymisessä. PHT). ROS-sukupolven mekanismeja ei täysin ymmärretä. ROS:ia tuotetaan leukosyyteissä, mutta ROS:n muodostuminen voi tapahtua myös mitokondrioiden elektroninkuljetusketjun katkeamisen kautta. Tuloksena oleva mitokondrioiden toimintahäiriö on kuvattu lisätekijänä, joka aiheuttaa keuhkojen vasokonstriktiota ja uudelleenmuodostumista PHT:ssa. Hengityksen vajaatoimintaa sairastavilla hypoksisilla potilailla esiintyy usein keuhkoverisuonipaineen nousua (WHO:n luokka III - keuhkoverenpainetauti), mikä voi pahentaa hypoksemiaa heikentämällä keuhkojen perfuusiota. Vielä ei täysin ymmärretä, johtuuko tämä lisääntyminen hypoksian suorasta verisuonia supistavasta vaikutuksesta keuhkojen endoteelisoluihin tai ROS:n lisääntymisestä.

Yleensä mekanismeja, jotka johtavat sopeutumiseen pitkittyneisiin hypoksisiin tiloihin terveillä ihmisillä ja kriittisesti sairailla potilailla, ei tunneta hyvin. Kriittisten sairauksien yhteydessä näitä mekanismeja on vaikea tutkia potilaiden heterogeenisyyden ja aiheuttavien sairauksien vuoksi. Lisäksi hypoksian ja samanaikaisten sairauksiin liittyvien prosessien vaikutuksia on vaikea tai mahdoton erottaa. Kriittisten sairauksien eläinmalleilla saattaa olla merkittäviä rajoituksia, eivätkä ne usein edusta ihmispotilasta. On ehdotettu, että fysiologiset ja patofysiologiset vasteet hypobariseen hypoksiaan voivat olla samanlaisia ​​kuin kriittisissä sairauksissa havaitut vasteet. Korkean merenpinnan tutkimusmatkan yhteydessä ihmiset voivat turvallisesti altistua pitkittyneelle hypoksialle ja oksidatiiviselle stressille, ja siitä johtuvaa aivo-, sydän- ja verisuoni- ja keuhkoputken sopeutumista ja muutoksia mitokondrioiden toiminnassa, tulehduskaskadissa ja hyytymisaktiivisuudessa voidaan tutkia kontrolloidusti. Tutkimus ihmisen reaktioista hypoksiaan hypobaarisessa ympäristössä korkealle nousevilla terveillä vapaaehtoisilla voi siksi toimia mallina yksittäisestä hypoksiasta ja saattaa auttaa parantamaan ymmärrystämme vaikutuksista kriittisesti sairaille potilaille.

Tavoite

Hankkeen "High Altitude Medical Research Expedition Himlung 2013" (HiReach2013) tavoitteena on tutkia kattavasti aivojen, sydän- ja verisuonijärjestelmän ja keuhkojen sopeutumista sekä ihmisen hyytymisjärjestelmän reaktioita noustessa yli 7000 metrin korkeuteen.

menetelmät

Kardiopulmonaalinen rasitustesti tehdään polkupyörän testausjärjestelmällä rullaharjoittelijalla standardoimaan ja säätämään työkuormitusta. Staattiset ja dynaamiset keuhkojen tilavuudet arvioidaan kussakin tutkimuspaikassa. Mittaukset sisältävät DLCO:n arvioinnin kaupallisesti saatavalla spirometrillä. Transthoracic Doppler-kaikukardiografia suoritetaan systolisen/diastolisen sydämen toiminnan ja keuhkovaltimon paineen arvioimiseksi. Keuhkojen ultraääntä sovelletaan jokaiseen koehenkilöön kussakin tutkimuspaikassa ekstravaskulaarisen keuhkoveden kvantifioimiseksi ultraäänikeuhkokomeettojen avulla. Mikrohiukkasmittaukset suoritetaan käyttämällä Annexin V -pohjaista ELISA:ta. Aivoveren virtausnopeus mitataan keskimmäisestä aivovaltimosta käyttämällä transkraniaalista Doppleria. Aivojen rakenteelliset muutokset ja aivojen tilavuus arvioidaan aivojen magneettikuvauksella. Jokaisessa tutkimuspaikassa suoritetaan laajoja koagulaatiotutkimuksia.