Spedizione di ricerca medica ad alta quota Himlung 2013 - uno studio sull'adattamento umano all'ipossia (HiReach 2013)

Sfondo

I problemi medici legati all'altitudine stanno acquisendo maggiore importanza e attenzione poiché un numero sempre crescente di persone viaggia ad altitudini più elevate per lavoro o per piacere. Le località turistiche in Europa e negli Stati Uniti occidentali ad altitudini comprese tra 2000 e 3000 m attirano milioni di visitatori ogni anno. Molte altre visitano le città del Sud America e dell'Asia situate sopra i 3000 m. Inoltre, decine di migliaia di viaggiatori, escursionisti e sciatori in tutto il mondo salgono ad altitudini comprese tra 3000 e 5500 m. Un numero sempre crescente di alpinisti ricreativi tenta ascensioni di vette ad altitudini molto elevate (da 3500 m a 5500 m) o estreme (> 5500 m). Il Ministero del Turismo e dell'Aviazione Civile nepalese e la Nepal Mountaineering Association hanno riferito di aver rilasciato permessi a 6032 alpinisti per vette superiori a 6000 m nel solo anno 2010. Considerando che il numero di persone che risiedono in alta quota è destinato ad aumentare, è importante approfondire ulteriormente la nostra comprensione dei cambiamenti fisiologici e dei pericoli associati all'esposizione in alta quota. L'omeostasi dell'ossigeno è essenziale per la sopravvivenza di esseri umani sani ad alta quota. Vari cambiamenti fisiologici che coinvolgono diversi sistemi di organi si verificano durante l'esposizione e l'acclimatazione all'ipossia ipobarica nel contesto di un soggiorno ad alta quota. Questi includono marcati adattamenti della funzione vascolare polmonare e sistemica, cambiamenti nella perfusione cerebrale e nel metabolismo, adattamenti fisiologici e metabolici del sistema immunitario e meccanismi di difesa innata contro le infezioni. Questi cambiamenti sono una conseguenza dell'ipossia tissutale di per sé o possono essere mediati dall'attivazione indotta dall'ipossia delle vie simpatico-surrenali. Un esempio di importanti attività di ricerca negli ultimi anni è la scoperta del fattore 1 alfa inducibile dall'ipossia (HIF1α) e il suo ruolo nell'omeostasi dell'ossigeno mediante la regolazione di più loci genici. Inoltre, come risultato dell'aumento indotto dall'ipossia dello stress ossidativo/riduttivo, può verificarsi una maggiore generazione di ossigeno reattivo (ROS) e specie di azoto (RNS), attività alterata dei sistemi antiossidanti e relativo danno ossidativo a lipidi, proteine ​​e DNA come nonché lesioni a livello cellulare, subcellulare e molecolare. Questi intermedi di breve durata includono tra gli altri l'anione superossido (O2), il perossido di idrogeno (H2O2) e l'ipocloruro (HOCI. Inoltre, i radicali idrossilici (OH), gli ioni idrossido (OH) ei radicali superossido (O2-) sono membri altamente reattivi della famiglia dei ROS che si accumulano in determinate condizioni fisiologiche e fisiopatologiche. Di conseguenza, l'ipossia ipobarica prolungata porta a uno stress ossidativo sistemico simile a una grave infiammazione.

L'ipossia tissutale e l'aumento dello stress ossidativo, nonché i cambiamenti adattativi o reattivi nei processi simpatico-surrenali e neuroendocrini si verificano anche in vari stati patologici. L'ipossia di per sé svolge un ruolo importante nella patogenesi delle principali cause di mortalità, tra cui il cancro, l'ischemia cerebrale e miocardica e le malattie cardiache e polmonari croniche. L'ipossiemia globale è un problema comune nei pazienti critici: nei pazienti con insufficienza polmonare può verificarsi un'ipossia profonda a causa del disadattamento ventilazione/perfusione o della ridotta capacità di diffusione attraverso la membrana alveolo-capillare nonostante il miglior supporto medico, inclusa la ventilazione meccanica. L'erogazione di ossigeno ai tessuti potrebbe anche essere compromessa a causa della bassa gittata cardiaca o della ridotta capacità di trasporto dell'ossigeno nell'anemia. La disfunzione microcircolatoria - che si verifica nel contesto di una sepsi grave - può portare a ipossia locale a livello cellulare anche in pazienti con contenuto di ossigeno arterioso normale o aumentato e consegna di ossigeno.

Nei pazienti critici l'ipossia cellulare induce stress ossidativo che può esaurire le capacità antiossidanti cellulari e portare a una ridotta capacità di utilizzare l'ossigeno disponibile. Livelli impoveriti di glutatione ridotto, un importante antiossidante intra-mitocondriale, in combinazione con una maggiore generazione di ROS e RNS sembrano inibire la fosforilazione ossidativa e la generazione di ATP. C'è un crescente interesse per i ROS-intermedi e il loro ruolo nella progressione e modulazione della disfunzione vascolare e del rimodellamento osservati in diverse entità di malattie croniche, come il diabete mellito, l'insufficienza cardiaca cronica o la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) e lo sviluppo di ipertensione polmonare. PHT). I meccanismi della generazione di ROS non sono completamente compresi. I ROS sono prodotti nei leucociti, ma la generazione di ROS potrebbe anche avvenire attraverso l'interruzione della catena di trasporto degli elettroni nei mitocondri. La conseguente disfunzione mitocondriale è stata descritta come un ulteriore fattore che causa vasocostrizione polmonare e rimodellamento nella PHT. Nei pazienti ipossici con insufficienza respiratoria si verifica frequentemente un aumento della pressione vascolare polmonare (classe III OMS - ipertensione polmonare) che può peggiorare l'ipossiemia compromettendo la perfusione polmonare. Se questo aumento sia causato da un effetto vasocostrittore diretto dell'ipossia sulle cellule endoteliali polmonari o da un aumento dei ROS non è ancora del tutto chiaro.

In generale, i meccanismi che portano all'adattamento a condizioni ipossiche prolungate negli esseri umani sani e nei pazienti critici non sono ben compresi. Nel contesto della malattia critica questi meccanismi sono difficili da esplorare a causa dell'eterogeneità dei pazienti e delle malattie precipitanti. Inoltre, gli effetti dell'ipossia e dei processi concomitanti correlati alla malattia sono difficili o impossibili da distinguere. I modelli animali di malattia critica potrebbero avere limiti sostanziali e spesso non rappresentano il paziente umano. È stato suggerito che le risposte fisiologiche e fisiopatologiche all'ipossia ipobarica possano essere simili alle risposte osservate nella malattia critica. Nel contesto di una spedizione ad alta quota, i soggetti umani possono essere tranquillamente sottoposti a ipossia prolungata e stress ossidativo e il conseguente adattamento cerebrale, cardiovascolare e polmonare e i cambiamenti nella funzione mitocondriale, la cascata infiammatoria e l'attività coagulativa possono essere esplorati in modo controllato. Lo studio delle risposte umane all'ipossia che si verifica in un ambiente ipobarico in volontari sani che salgono ad alta quota può quindi servire come modello di ipossia isolata e potrebbe aiutare a migliorare la nostra comprensione degli effetti nei pazienti critici.

Obbiettivo

Lo scopo del progetto "High Altitude Medical Research Expedition Himlung 2013" (HiReach2013) è quello di indagare in modo completo l'adattamento cerebrale, cardiovascolare e polmonare e le reazioni del sistema di coagulazione umano durante un'ascesa ad altitudini estreme di oltre 7000 m.

Metodi

Il test da sforzo cardiopolmonare verrà eseguito utilizzando un sistema di test su una bicicletta che utilizza un trainer a rulli per la standardizzazione e la regolazione del carico di lavoro. I volumi polmonari statici e dinamici saranno valutati in ciascun sito di studio. Le misurazioni includeranno la valutazione DLCO utilizzando uno spirometro disponibile in commercio. Verrà eseguita l'ecocardiografia Doppler transtoracica per la valutazione della funzione cardiaca sistolica/diastolica e delle pressioni arteriose polmonari. L'ecografia polmonare verrà applicata a ciascun soggetto in ciascun sito di studio per quantificare l'acqua polmonare extravascolare mediante comete polmonari ecografiche. Le misurazioni delle microparticelle saranno eseguite utilizzando un ELISA basato sull'Annessina V. La velocità del flusso sanguigno cerebrale sarà misurata da un'arteria cerebrale media mediante Doppler transcranico. I cambiamenti cerebrali strutturali e il volume cerebrale saranno valutati con la risonanza magnetica del cervello. In ogni sito di studio verranno eseguiti studi approfonditi sulla coagulazione.