Ekspedycja do badań medycznych na dużych wysokościach Himlung 2013 - studium adaptacji człowieka do niedotlenienia (HiReach 2013)

Tło

Problemy medyczne związane z wysokością nabierają coraz większego znaczenia i uwagi, ponieważ coraz więcej osób podróżuje na większe wysokości w celach zawodowych lub rekreacyjnych. Miasta wypoczynkowe w Europie i zachodnich Stanach Zjednoczonych na wysokości od 2000 do 3000 m przyciągają miliony turystów rocznie. Znacznie więcej odwiedzają miasta w Ameryce Południowej i Azji położone powyżej 3000 m. Ponadto dziesiątki tysięcy podróżników, wędrowców i narciarzy na całym świecie wspina się na wysokości od 3000 do 5500 m. Coraz większa liczba wspinaczy rekreacyjnych podejmuje próby zdobycia bardzo wysokich (od 3500 m do 5500 m) lub ekstremalnych (>5500 m) szczytów. Nepalskie Ministerstwo Turystyki i Lotnictwa Cywilnego oraz Nepalskie Stowarzyszenie Alpinizmu poinformowało, że tylko w 2010 roku wydało zezwolenia 6032 wspinaczom na szczyty wyższe niż 6000 m. Biorąc pod uwagę, że liczba osób przebywających na dużych wysokościach będzie rosła, ważne jest dalsze pogłębienie naszej wiedzy na temat zmian fizjologicznych i zagrożeń związanych z ekspozycją na duże wysokości. Homeostaza tlenowa jest niezbędna do przeżycia zdrowych ludzi na dużych wysokościach. Podczas narażenia i aklimatyzacji do hipoksji hipobarycznej w kontekście pobytu na dużych wysokościach zachodzą różne zmiany fizjologiczne obejmujące różne układy narządów. Należą do nich wyraźne adaptacje funkcji płuc i naczyń ogólnoustrojowych, zmiany w perfuzji mózgowej i metabolizmie, fizjologiczne i metaboliczne adaptacje układu odpornościowego oraz wrodzone mechanizmy obronne przed infekcją. Zmiany te są konsekwencją niedotlenienia tkanek per se lub mogą być pośredniczone przez indukowaną niedotlenieniem aktywację szlaków współczulno-nadnerczowych. Przykładem ważnych działań badawczych ostatnich lat jest odkrycie czynnika 1 alfa indukowanego niedotlenieniem (HIF1α) i jego roli w homeostazie tlenu poprzez regulację wielu loci genów. Dodatkowo, w wyniku wywołanego niedotlenieniem wzrostu stresu oksydacyjnego/redukcyjnego, zwiększone wytwarzanie reaktywnych form tlenu (ROS) i form azotu (RNS), zmieniona aktywność układów antyoksydacyjnych i związane z tym uszkodzenia oksydacyjne lipidów, białek i DNA mogą wystąpić jako jak również uszkodzenia na poziomie komórkowym, subkomórkowym i molekularnym. Te krótkotrwałe półprodukty obejmują między innymi anion ponadtlenkowy (O2), nadtlenek wodoru (H2O2) i podchlorek (HOCI. Ponadto rodniki hydroksylowe (OH), jony wodorotlenkowe (OH) i rodniki ponadtlenkowe (O2-) są wysoce reaktywnymi członkami rodziny ROS, które gromadzą się w pewnych warunkach fizjologicznych i patofizjologicznych. W konsekwencji przedłużająca się hipoksja hipobaryczna prowadzi do ogólnoustrojowego stresu oksydacyjnego, podobnego do ciężkiego stanu zapalnego.

W różnych stanach chorobowych dochodzi również do niedotlenienia tkanek i zwiększonego stresu oksydacyjnego oraz adaptacyjnych lub reaktywnych zmian w procesach współczulno-nadnerczowych i neuroendokrynnych. Niedotlenienie samo w sobie odgrywa ważną rolę w patogenezie głównych przyczyn śmiertelności, w tym raka, niedokrwienia mózgu i mięśnia sercowego oraz przewlekłych chorób serca i płuc. Globalna hipoksemia jest częstym problemem u pacjentów w stanie krytycznym: u pacjentów z niewydolnością płuc może wystąpić głębokie niedotlenienie z powodu niedopasowania wentylacji/perfuzji lub upośledzonej zdolności dyfuzji przez błonę pęcherzykowo-włośniczkową pomimo najlepszego wsparcia medycznego, w tym wentylacji mechanicznej. Dostarczanie tlenu do tkanek może być również upośledzone z powodu niskiego rzutu serca lub zmniejszonej zdolności przenoszenia tlenu w niedokrwistości. Zaburzenia mikrokrążenia – występujące w przebiegu ciężkiej sepsy – mogą prowadzić do miejscowego niedotlenienia na poziomie komórkowym nawet u pacjentów z prawidłową lub podwyższoną zawartością tlenu we krwi tętniczej i podażą tlenu.

U krytycznie chorych pacjentów niedotlenienie komórkowe indukuje stres oksydacyjny, który może osłabiać zdolności antyoksydacyjne komórek i prowadzić do upośledzenia zdolności wykorzystania dostępnego tlenu. Zmniejszony poziom zredukowanego glutationu, ważnego wewnątrzmitochondrialnego przeciwutleniacza, w połączeniu ze zwiększonym wytwarzaniem ROS i RNS wydaje się hamować fosforylację oksydacyjną i wytwarzanie ATP. Wzrasta zainteresowanie półproduktami ROS i ich rolą w progresji i modulacji dysfunkcji naczyniowych oraz przebudowie obserwowanej w różnych przewlekłych jednostkach chorobowych, takich jak cukrzyca, przewlekła niewydolność serca lub przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) oraz rozwój nadciśnienia płucnego. PHT). Mechanizmy generowania ROS nie są w pełni poznane. RFT są wytwarzane w leukocytach, ale generowanie RFT może również zachodzić poprzez przerwanie łańcucha transportu elektronów w mitochondriach. Wynikająca z tego dysfunkcja mitochondriów została opisana jako dodatkowy czynnik powodujący skurcz naczyń płucnych i przebudowę w PHT. U pacjentów z niedotlenieniem i niewydolnością oddechową często dochodzi do wzrostu ciśnienia w naczyniach płucnych (klasa III wg WHO – nadciśnienie płucne), co może nasilić hipoksemię poprzez upośledzenie perfuzji płuc. Nadal nie jest w pełni zrozumiałe, czy wzrost ten jest spowodowany bezpośrednim zwężającym naczynia działaniem niedotlenienia na komórki śródbłonka płuc lub wzrostem ROS.

Ogólnie rzecz biorąc, mechanizmy prowadzące do adaptacji do przedłużonych warunków niedotlenienia u zdrowych ludzi i pacjentów w stanie krytycznym nie są dobrze poznane. W kontekście choroby krytycznej mechanizmy te są trudne do zbadania ze względu na niejednorodność pacjentów i wytrącające się choroby. Ponadto skutki niedotlenienia i współistniejących procesów chorobowych są trudne lub niemożliwe do odróżnienia. Zwierzęce modele krytycznej choroby mogą mieć istotne ograniczenia i często nie reprezentują ludzkiego pacjenta. Sugerowano, że fizjologiczne i patofizjologiczne reakcje na hipoksję hipobaryczną mogą być podobne do reakcji obserwowanych w stanie krytycznym. W kontekście ekspedycji na duże wysokości ludzie mogą być bezpiecznie narażeni na długotrwałe niedotlenienie i stres oksydacyjny, a wynikającą z tego adaptację mózgową, sercowo-naczyniową i płucną oraz zmiany w funkcji mitochondriów, kaskadzie zapalnej i aktywności krzepnięcia można badać w kontrolowany sposób. Badanie reakcji ludzi na niedotlenienie występujące w środowisku hipobarycznym u zdrowych ochotników wznoszących się na duże wysokości może zatem służyć jako model izolowanego niedotlenienia i może pomóc w lepszym zrozumieniu skutków u krytycznie chorych pacjentów.

Cel

Celem projektu „High Altitude Medical Research Expedition Himlung 2013” ​​(HiReach2013) jest kompleksowe zbadanie adaptacji mózgowej, sercowo-naczyniowej i płucnej oraz reakcji układu krzepnięcia człowieka podczas wchodzenia na ekstremalne wysokości ponad 7000 m.

Metody

Testy wysiłkowe krążeniowo-oddechowe zostaną wykonane przy użyciu systemu testowego na rowerze z wykorzystaniem trenażera rolkowego w celu standaryzacji i regulacji obciążenia pracą. Statyczne i dynamiczne objętości płuc zostaną ocenione w każdym miejscu badania. Pomiary będą obejmować ocenę DLCO przy użyciu dostępnego w handlu spirometru. Przezklatkowa echokardiografia dopplerowska zostanie przeprowadzona w celu oceny skurczowej/rozkurczowej czynności serca i ciśnienia w tętnicy płucnej. Ultrasonografia płuc zostanie zastosowana u każdego pacjenta w każdym miejscu badań w celu ilościowego określenia wody pozanaczyniowej w płucach za pomocą ultradźwiękowych komet płucnych. Pomiary mikrocząstek zostaną przeprowadzone przy użyciu testu ELISA opartego na aneksynie V. Prędkość przepływu krwi w mózgu będzie mierzona z tętnicy środkowej mózgu za pomocą przezczaszkowego Dopplera. Strukturalne zmiany mózgowe i objętość mózgu zostaną ocenione za pomocą MRI mózgu. W każdym miejscu badań zostaną przeprowadzone szeroko zakrojone badania koagulacji.