Expedição de pesquisa médica de alta altitude Himlung 2013 - um estudo da adaptação humana à hipóxia (HiReach 2013)

Fundo

Os problemas médicos relacionados à altitude estão ganhando mais importância e atenção, pois um número cada vez maior de pessoas viaja para altitudes mais altas em trabalho ou lazer. Cidades turísticas na Europa e no oeste dos Estados Unidos em altitudes na faixa de 2.000 a 3.000 m atraem milhões de visitantes anualmente. Muitos mais visitam cidades na América do Sul e na Ásia situadas acima de 3.000 m. Além disso, dezenas de milhares de viajantes, trekkers e esquiadores em todo o mundo sobem a altitudes na faixa de 3.000 a 5.500 m. Um número cada vez maior de alpinistas recreativos tenta subir cumes de altitudes muito altas (3.500 m a 5.500 m) ou extremas (> 5.500 m). O Ministério do Turismo e Aviação Civil do Nepal e a Associação de Montanhismo do Nepal relataram ter emitido licenças para 6.032 alpinistas para picos superiores a 6.000 m apenas no ano de 2010. Ao considerar que o número de pessoas que residem em grandes altitudes tende a aumentar, é importante aprofundar ainda mais nossa compreensão das mudanças fisiológicas e dos perigos associados à exposição a grandes altitudes. A homeostase do oxigênio é essencial para a sobrevivência de seres humanos saudáveis ​​em grandes altitudes. Várias mudanças fisiológicas envolvendo diferentes sistemas de órgãos ocorrem durante a exposição e aclimatação à hipóxia hipobárica no contexto de uma estada em alta altitude. Estes incluem adaptações marcantes da função vascular pulmonar e sistêmica, alterações na perfusão cerebral e no metabolismo, adaptações fisiológicas e metabólicas do sistema imunológico e mecanismos de defesa inatos contra infecções. Essas alterações são consequência da hipóxia tecidual per se ou podem ser mediadas pela ativação induzida pela hipóxia das vias simpatoadrenais. Um exemplo de importantes atividades de pesquisa nos últimos anos é a descoberta do fator 1 alfa induzível por hipóxia (HIF1α) e seu papel na homeostase do oxigênio pela regulação de múltiplos loci gênicos. Além disso, como resultado do aumento induzido por hipóxia no estresse oxidativo/redutor, geração aumentada de espécies reativas de oxigênio (ROS) e nitrogênio (RNS), atividade alterada de sistemas antioxidantes e danos oxidativos relacionados a lipídios, proteínas e DNA podem ocorrer como bem como lesões nos níveis celular, subcelular e molecular. Esses intermediários de vida curta incluem, entre outros, ânion superóxido (O2), peróxido de hidrogênio (H2O2) e hipocloreto (HOCI. Além disso, radicais hidroxila (OH), íons hidróxido (OH) e radicais superóxido (O2-) são membros altamente reativos da família ERO que se acumulam sob certas condições fisiológicas e fisiopatológicas. Como consequência, a hipóxia hipobárica prolongada leva ao estresse oxidativo sistêmico semelhante à inflamação grave.

A hipóxia tecidual e o aumento do estresse oxidativo, bem como alterações adaptativas ou reativas nos processos simpatoadrenal e neuroendócrino também ocorrem em vários estados de doença. A hipóxia per se desempenha um papel importante na patogênese das principais causas de mortalidade, incluindo câncer, isquemia cerebral e miocárdica e doenças cardíacas e pulmonares crônicas. A hipoxemia global é um problema comum em pacientes gravemente enfermos: em pacientes com insuficiência pulmonar, pode ocorrer hipóxia profunda devido à incompatibilidade ventilação/perfusão ou capacidade de difusão prejudicada através da membrana alvéolo-capilar, apesar do melhor suporte médico, incluindo ventilação mecânica. A entrega de oxigênio aos tecidos também pode ser prejudicada devido ao baixo débito cardíaco ou capacidade reduzida de transporte de oxigênio na anemia. A disfunção microcirculatória - ocorrendo no contexto de sepse grave - pode levar à hipóxia local em nível celular, mesmo em pacientes com conteúdo arterial de oxigênio normal ou aumentado e oferta de oxigênio.

Em pacientes criticamente enfermos, a hipóxia celular induz o estresse oxidativo que pode esgotar as capacidades antioxidantes celulares e levar ao comprometimento da capacidade de usar o oxigênio disponível. Níveis reduzidos de glutationa reduzida, um importante antioxidante intra-mitocondrial, em combinação com aumento da geração de ROS e RNS parecem inibir a fosforilação oxidativa e a geração de ATP. Há um interesse crescente nas ERO intermediárias e seu papel na progressão e modulação da disfunção e remodelação vascular observadas em diferentes entidades de doenças crônicas, como diabetes mellitus, insuficiência cardíaca crônica ou doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e desenvolvimento de hipertensão pulmonar. PT). Os mecanismos de geração de ROS não são totalmente compreendidos. As ROS são produzidas em leucócitos, mas a geração de ERO também pode ocorrer através da interrupção da cadeia de transporte de elétrons nas mitocôndrias. A disfunção mitocondrial resultante foi descrita como um fator adicional causador de vasoconstrição e remodelamento pulmonar na HP. Em pacientes hipóxicos com insuficiência respiratória ocorre frequentemente um aumento da pressão vascular pulmonar (OMS Classe III - hipertensão pulmonar) que pode agravar a hipoxemia por prejudicar a perfusão pulmonar. Se esse aumento é causado por um efeito vasoconstritor direto da hipóxia nas células endoteliais pulmonares ou por um aumento nas ROS ainda não está totalmente compreendido.

Geralmente, os mecanismos que levam à adaptação a condições de hipóxia prolongada em humanos saudáveis ​​e em pacientes gravemente enfermos não são bem compreendidos. No contexto da doença crítica, esses mecanismos são difíceis de explorar devido à heterogeneidade dos pacientes e às doenças precipitantes. Além disso, os efeitos da hipóxia e processos concomitantes relacionados à doença são difíceis ou impossíveis de distinguir. Modelos animais de doenças críticas podem ter limitações substanciais e muitas vezes não representam o paciente humano. Tem sido sugerido que as respostas fisiológicas e fisiopatológicas à hipóxia hipobárica podem ser semelhantes às respostas observadas na doença crítica. No contexto de uma expedição de grande altitude, sujeitos humanos podem ser submetidos com segurança a hipóxia prolongada e estresse oxidativo e a adaptação cerebral, cardiovascular e pulmonar resultante e alterações na função mitocondrial, cascata inflamatória e atividade coagulatória podem ser exploradas de maneira controlada. O estudo das respostas humanas à hipóxia que ocorre em um ambiente hipobárico em voluntários saudáveis ​​que ascendem a grandes altitudes pode, portanto, servir como um modelo de hipóxia isolada e pode ajudar a melhorar nossa compreensão dos efeitos em pacientes gravemente enfermos.

Objetivo

O objetivo do projeto "High Altitude Medical Research Expedition Himlung 2013" (HiReach2013) é investigar de forma abrangente a adaptação cerebral, cardiovascular e pulmonar e as reações do sistema de coagulação humano durante uma subida a altitudes extremas de mais de 7000 m.

Métodos

O teste de exercício cardiopulmonar será feito por meio de um sistema de teste em bicicleta utilizando um rolo de treino para padronização e regulação da carga de trabalho. Os volumes pulmonares estáticos e dinâmicos serão avaliados em cada local de estudo. As medições incluirão a avaliação DLCO usando um espirômetro disponível comercialmente. A ecocardiografia Doppler transtorácica será realizada para avaliação da função cardíaca sistólica/diastólica e das pressões arteriais pulmonares. O ultrassom pulmonar será aplicado em cada indivíduo em cada local de estudo para quantificar a água pulmonar extravascular por cometas pulmonares ultrassônicos. As medições de micropartículas serão realizadas usando um ELISA baseado em Anexina V. A velocidade do fluxo sanguíneo cerebral será medida a partir de uma artéria cerebral média usando Doppler transcraniano. Alterações cerebrais estruturais e volume cerebral serão avaliados com ressonância magnética do cérebro. Em cada local de estudo serão realizados extensos estudos de coagulação.