High Altitude Medical Research Expedition Himlung 2013 - een studie van menselijke aanpassing aan hypoxie (HiReach 2013)

Achtergrond

Hoogtegerelateerde medische problemen worden steeds belangrijker en krijgen meer aandacht nu steeds meer mensen voor werk of plezier naar hogere hoogten reizen. Vakantieoorden in Europa en het westen van de Verenigde Staten op een hoogte van 2000 m tot 3000 m trekken jaarlijks miljoenen bezoekers. Veel meer bezoeken steden in Zuid-Amerika en Azië die boven de 3000 m liggen. Bovendien stijgen wereldwijd tienduizenden reizigers, trekkers en skiërs naar hoogtes in het bereik van 3000 tot 5500 m. Een steeds toenemend aantal recreatieve klimmers probeert toppen van zeer hoge (3500 m tot 5500 m) of extreme (>5500 m) hoogten te beklimmen. Het Nepalese Ministerie van Toerisme en Burgerluchtvaart en de Nepal Mountaineering Association meldden alleen al in 2010 vergunningen te hebben afgegeven aan 6032 klimmers voor toppen hoger dan 6000 m. Gezien het feit dat het aantal mensen dat op grote hoogte woont ongetwijfeld zal toenemen, is het van belang om ons begrip van de fysiologische veranderingen en gevaren die gepaard gaan met blootstelling aan grote hoogte verder te verdiepen. Zuurstofhomeostase is essentieel voor het overleven van gezonde mensen op grote hoogte. Verschillende fysiologische veranderingen waarbij verschillende orgaansystemen betrokken zijn, vinden plaats tijdens blootstelling aan en acclimatisatie aan hypobare hypoxie in de context van een verblijf op grote hoogte. Deze omvatten duidelijke aanpassingen van de pulmonale en systemische vasculaire functie, veranderingen in cerebrale perfusie en metabolisme, fysiologische en metabolische aanpassingen van het immuunsysteem en aangeboren afweermechanismen tegen infectie. Deze veranderingen zijn een gevolg van weefselhypoxie als zodanig of kunnen worden gemedieerd door hypoxie-geïnduceerde activatie van sympatho-adrenale routes. Een voorbeeld van belangrijke onderzoeksactiviteiten in de afgelopen jaren is de ontdekking van hypoxie-induceerbare factor 1 alfa (HIF1α) en zijn rol in zuurstofhomeostase door regulering van meerdere genloci. Bovendien kan als gevolg van door hypoxie geïnduceerde toename van oxidatieve/reductieve stress, verhoogde vorming van reactieve zuurstof (ROS) en stikstofsoorten (RNS), veranderde activiteit van antioxidantsystemen en gerelateerde oxidatieve schade aan lipiden, eiwitten en DNA optreden als evenals letsel op cellulair, subcellulair en moleculair niveau. Deze kortlevende tussenproducten omvatten onder andere superoxide-anion (O2), waterstofperoxide (H2O2) en hypochloride (HOCI. Bovendien zijn hydroxylradicalen (OH), hydroxide-ionen (OH) en superoxideradicalen (O2-) zeer reactieve leden van de ROS-familie die zich ophopen onder bepaalde fysiologische en pathofysiologische omstandigheden. Bijgevolg leidt langdurige hypobare hypoxie tot systemische oxidatieve stress vergelijkbaar met ernstige ontsteking.

Weefselhypoxie en verhoogde oxidatieve stress, evenals adaptieve of reactieve veranderingen in sympatho-adrenale en neuro-endocriene processen komen ook voor bij verschillende ziektetoestanden. Hypoxie op zich speelt een belangrijke rol bij de pathogenese van belangrijke doodsoorzaken, waaronder kanker, cerebrale en myocardiale ischemie en chronische hart- en longziekten. Globale hypoxemie is een veelvoorkomend probleem bij ernstig zieke patiënten: bij patiënten met longfalen kan ernstige hypoxie optreden als gevolg van een verkeerde combinatie van ventilatie/perfusie of een verminderde diffusiecapaciteit door het alveolo-capillaire membraan, ondanks de beste medische ondersteuning, waaronder mechanische ventilatie. Zuurstofafgifte aan weefsels kan ook worden belemmerd als gevolg van een laag hartminuutvolume of verminderde zuurstofcapaciteit bij bloedarmoede. Disfunctie van de microcirculatie - optredend in de context van ernstige sepsis - kan leiden tot lokale hypoxie op cellulair niveau, zelfs bij patiënten met een normaal of verhoogd arterieel zuurstofgehalte en zuurstofafgifte.

Bij ernstig zieke patiënten veroorzaakt cellulaire hypoxie oxidatieve stress die de cellulaire antioxidatieve capaciteiten kan uitputten en kan leiden tot een verminderd vermogen om beschikbare zuurstof te gebruiken. Verarmde niveaus van gereduceerd glutathion, een belangrijke intra-mitochondriale antioxidant, in combinatie met verhoogde aanmaak van ROS en RNS lijken oxidatieve fosforylering en ATP-aanmaak te remmen. Er is toenemende belangstelling voor ROS-tussenproducten en hun rol in de progressie en modulatie van vasculaire disfunctie en remodellering die wordt waargenomen bij verschillende chronische ziekten, zoals diabetes mellitus, chronisch hartfalen of chronische obstructieve longziekte (COPD) en de ontwikkeling van pulmonale hypertensie ( PHT). De mechanismen van ROS-generatie zijn niet volledig begrepen. ROS worden geproduceerd in leukocyten, maar het genereren van ROS kan ook plaatsvinden door verstoring van de elektronentransportketen in mitochondriën. De resulterende mitochondriale disfunctie is beschreven als een extra factor die pulmonale vasoconstrictie en remodellering bij PHT veroorzaakt. Bij hypoxische patiënten met respiratoire insufficiëntie komt vaak een verhoging van de pulmonale vasculaire druk voor (WHO-klasse III - pulmonale hypertensie), die hypoxemie kan verergeren door de longperfusie te belemmeren. Of deze toename wordt veroorzaakt door een direct vasoconstrictief effect van hypoxie op de pulmonale endotheelcellen of door een toename van ROS is nog steeds niet volledig duidelijk.

Over het algemeen worden de mechanismen die leiden tot aanpassing aan langdurige hypoxische aandoeningen bij gezonde mensen en bij ernstig zieke patiënten niet goed begrepen. In de context van kritieke ziekte zijn deze mechanismen moeilijk te onderzoeken vanwege de heterogeniteit van patiënten en uitlokkende ziekten. Bovendien zijn effecten van hypoxie en gelijktijdig optredende ziektegerelateerde processen moeilijk of niet te onderscheiden. Diermodellen van kritieke ziekte kunnen substantiële beperkingen hebben en vertegenwoordigen vaak niet de menselijke patiënt. Er is gesuggereerd dat de fysiologische en pathofysiologische reacties op hypobare hypoxie vergelijkbaar kunnen zijn met reacties die worden waargenomen bij kritieke ziekte. In de context van een expeditie op grote hoogte kunnen menselijke proefpersonen veilig worden onderworpen aan langdurige hypoxie en oxidatieve stress en de daaruit voortvloeiende cerebrale, cardiovasculaire en pulmonale aanpassing en veranderingen in de mitochondriale functie, ontstekingscascade en stollingsactiviteit kunnen op een gecontroleerde manier worden onderzocht. De studie van menselijke reacties op hypoxie die optreedt in een hypobare omgeving bij gezonde vrijwilligers die naar grote hoogten stijgen, kan daarom dienen als een model van geïsoleerde hypoxie en kan helpen om ons begrip van de effecten bij ernstig zieke patiënten te verbeteren.

Objectief

Het doel van het project "High Altitude Medical Research Expedition Himlung 2013" (HiReach2013) is om de cerebrale, cardiovasculaire en pulmonale aanpassing en de reacties van het menselijke stollingssysteem tijdens een klim naar extreme hoogten van meer dan 7000 m uitgebreid te onderzoeken.

methoden

Cardiopulmonale inspanningstesten zullen worden gedaan met behulp van een testsysteem op een fiets met behulp van een rollentrainer voor standaardisatie en regulering van de werkbelasting. Statische en dynamische longvolumes zullen op elke onderzoekslocatie worden beoordeeld. De metingen omvatten de beoordeling van de DLCO met behulp van een in de handel verkrijgbare spirometer. Transthoracale Doppler-echocardiografie zal worden uitgevoerd voor beoordeling van de systolische/diastolische hartfunctie en pulmonale arteriële druk. Longechografie zal bij elke proefpersoon op elke onderzoekslocatie worden toegepast om extravasculair longwater te kwantificeren door ultrasone longkometen. Microdeeltjesmetingen zullen worden uitgevoerd met behulp van een op Annexine V gebaseerde ELISA. De cerebrale bloedstroomsnelheid zal worden gemeten vanuit een middelste hersenslagader met behulp van transcraniële Doppler. Structurele cerebrale veranderingen en cerebraal volume zullen worden beoordeeld met MRI van de hersenen. Op elke onderzoekslocatie zullen uitgebreide stollingsonderzoeken worden uitgevoerd.