Высотная медицинская исследовательская экспедиция Himlung 2013 - исследование адаптации человека к гипоксии (HiReach 2013)

Фон

Медицинские проблемы, связанные с высотой, приобретают все большее значение и внимание, поскольку все большее число людей путешествует на большие высоты по работе или для удовольствия. Курортные города в Европе и на западе США на высоте от 2000 до 3000 м ежегодно привлекают миллионы посетителей. Многие другие посещают города Южной Америки и Азии, расположенные выше 3000 м над уровнем моря. Кроме того, десятки тысяч путешественников, треккеров и лыжников во всем мире поднимаются на высоты от 3000 до 5500 м. Все большее число альпинистов-любителей совершают попытки восхождений на вершины очень высоких (от 3500 до 5500 м) или экстремальных (> 5500 м) высот. Министерство туризма и гражданской авиации Непала и Ассоциация альпинизма Непала сообщили, что только в 2010 году выдали разрешения 6032 альпинистам на вершины высотой более 6000 м. Принимая во внимание тот факт, что количество людей, проживающих на большой высоте, неизбежно будет увеличиваться, важно еще больше углубить наше понимание физиологических изменений и опасностей, связанных с пребыванием на большой высоте. Кислородный гомеостаз необходим для выживания здоровых людей на больших высотах. Различные физиологические изменения, затрагивающие различные системы органов, происходят при экспозиции и акклиматизации к гипобарической гипоксии в условиях высокогорного пребывания. К ним относятся выраженная адаптация функции легких и системных сосудов, изменения церебральной перфузии и метаболизма, физиологическая и метаболическая адаптация иммунной системы и врожденные механизмы защиты от инфекций. Эти изменения являются следствием тканевой гипоксии как таковой или могут быть опосредованы индуцированной гипоксией активацией симпатоадреналовых путей. Примером важной исследовательской деятельности в последние годы является открытие индуцируемого гипоксией фактора 1 альфа (HIF1α) и его роли в кислородном гомеостазе путем регуляции множества генных локусов. Кроме того, в результате индуцированного гипоксией усиления окислительного/восстановительного стресса может происходить повышенная выработка активного кислорода (АФК) и форм азота (РНС), измененная активность антиоксидантных систем и связанное с этим окислительное повреждение липидов, белков и ДНК. а также повреждения на клеточном, субклеточном и молекулярном уровнях. Эти короткоживущие промежуточные соединения включают, помимо прочего, супероксид-анион (O2), перекись водорода (H2O2) и гипохлорид (HOCl. Кроме того, гидроксильные радикалы (ОН), гидроксид-ионы (ОН) и супероксидные радикалы (О2-) являются высокореактивными членами семейства АФК, которые накапливаются при определенных физиологических и патофизиологических условиях. Как следствие, длительная гипобарическая гипоксия приводит к системному окислительному стрессу, подобному тяжелому воспалению.

Тканевая гипоксия и усиление окислительного стресса, а также адаптивные или реактивные изменения симпатоадреналовых и нейроэндокринных процессов также возникают при различных болезненных состояниях. Гипоксия сама по себе играет важную роль в патогенезе основных причин смертности, включая рак, церебральную и миокардиальную ишемию, хронические болезни сердца и легких. Глобальная гипоксемия является распространенной проблемой у пациентов в критическом состоянии: у пациентов с легочной недостаточностью может возникнуть глубокая гипоксия из-за несоответствия вентиляции/перфузии или нарушения диффузионной способности через альвеоло-капиллярную мембрану, несмотря на лучшую медицинскую поддержку, включая искусственную вентиляцию легких. Доставка кислорода к тканям также может быть нарушена из-за низкого сердечного выброса или сниженной способности транспортировать кислород при анемии. Микроциркуляторная дисфункция, возникающая на фоне тяжелого сепсиса, может приводить к локальной гипоксии на клеточном уровне даже у больных с нормальным или повышенным содержанием кислорода в артериальной крови и доставкой кислорода.

У пациентов в критическом состоянии клеточная гипоксия вызывает окислительный стресс, который может истощить антиоксидантные способности клеток и привести к нарушению способности использовать доступный кислород. Истощенные уровни восстановленного глутатиона, важного внутримитохондриального антиоксиданта, в сочетании с повышенным образованием ROS и RNS, по-видимому, ингибируют окислительное фосфорилирование и образование АТФ. Растет интерес к АФК-интермедиатам и их роли в прогрессировании и модуляции сосудистой дисфункции и ремоделировании, наблюдаемых при различных хронических заболеваниях, таких как сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и развитие легочной гипертензии. ПХТ). Механизмы образования АФК до конца не изучены. АФК продуцируются в лейкоцитах, но образование АФК также может происходить за счет нарушения электрон-транспортной цепи в митохондриях. Возникающая в результате митохондриальная дисфункция была описана как дополнительный фактор, вызывающий легочную вазоконстрикцию и ремоделирование при ЛГТ. У пациентов с гипоксией и дыхательной недостаточностью часто происходит повышение давления в легочных сосудах (класс III по ВОЗ - легочная гипертензия), что может усугубить гипоксемию за счет нарушения легочной перфузии. Вызвано ли это увеличение прямым сосудосуживающим действием гипоксии на легочные эндотелиальные клетки или увеличением АФК, до сих пор до конца не выяснено.

В целом механизмы, приводящие к адаптации к длительным гипоксическим состояниям у здоровых людей и у больных в критическом состоянии, изучены недостаточно. В контексте критических состояний эти механизмы трудно исследовать из-за неоднородности пациентов и провоцирующих заболеваний. Кроме того, эффекты гипоксии и сопутствующих заболеваний трудно или невозможно различить. Животные модели критического состояния могут иметь существенные ограничения и часто не представляют пациента-человека. Было высказано предположение, что физиологические и патофизиологические реакции на гипобарическую гипоксию могут быть аналогичны реакциям, наблюдаемым при критических состояниях. В контексте высокогорной экспедиции люди могут безопасно подвергаться длительной гипоксии и окислительному стрессу, а результирующая мозговая, сердечно-сосудистая и легочная адаптация и изменения в митохондриальной функции, воспалительном каскаде и коагуляционной активности могут быть исследованы контролируемым образом. Таким образом, изучение реакции человека на гипоксию, возникающую в гипобарической среде у здоровых добровольцев, поднимающихся на большие высоты, может служить моделью изолированной гипоксии и может помочь улучшить наше понимание эффектов у пациентов в критическом состоянии.

Цель

Целью проекта «Высотная медицинская исследовательская экспедиция Химлунг 2013» (HiReach2013) является комплексное исследование церебральной, сердечно-сосудистой и легочной адаптации и реакций свертывающей системы человека при восхождении на экстремальные высоты более 7000 м.

Методы

Сердечно-легочное нагрузочное тестирование будет проводиться с использованием системы тестирования на велосипеде с использованием роликового тренажера для стандартизации и регулирования рабочей нагрузки. Статические и динамические объемы легких будут оцениваться на каждом участке исследования. Измерения будут включать оценку DLCO с использованием имеющегося в продаже спирометра. Трансторакальная допплеровская эхокардиография будет проводиться для оценки систолической/диастолической функции сердца и давления в легочной артерии. Ультразвуковое исследование легких будет применяться у каждого субъекта в каждом исследовательском центре для количественного определения внесосудистой воды в легких с помощью ультразвуковых комет легких. Измерения микрочастиц будут выполняться с использованием ELISA на основе аннексина V. Скорость мозгового кровотока будет измеряться от средней мозговой артерии с использованием транскраниальной допплерографии. Структурные церебральные изменения и церебральный объем будут оцениваться с помощью МРТ головного мозга. В каждом исследовательском центре будут проводиться обширные исследования коагуляции.