Expedición de investigación médica a gran altitud Himlung 2013: un estudio de la adaptación humana a la hipoxia (HiReach 2013)

Fondo

Los problemas médicos relacionados con la altitud están ganando más importancia y atención a medida que un número cada vez mayor de personas viaja a altitudes más altas por trabajo o placer. Las ciudades turísticas en Europa y el oeste de los Estados Unidos en elevaciones en el rango de 2000 m a 3000 m atraen a millones de visitantes anualmente. Muchos más visitan ciudades de América del Sur y Asia situadas por encima de los 3000 m. Además, decenas de miles de viajeros, excursionistas y esquiadores de todo el mundo ascienden a elevaciones en el rango de 3000 a 5500 m. Un número cada vez mayor de escaladores recreativos intentan ascender a cumbres de altitudes muy altas (3500 ma 5500 m) o extremas (>5500 m). El Ministerio de Turismo y Aviación Civil de Nepal y la Asociación de Montañismo de Nepal informaron haber emitido permisos a 6032 escaladores para picos superiores a 6000 m solo en el año 2010. Al considerar que el número de personas que residen a gran altura está destinado a aumentar, es importante profundizar aún más nuestra comprensión de los cambios fisiológicos y los peligros asociados con la exposición a gran altura. La homeostasis del oxígeno es esencial para la supervivencia de seres humanos sanos en altitudes elevadas. Durante la exposición y la aclimatación a la hipoxia hipobárica en el contexto de una estadía a gran altura, ocurren varios cambios fisiológicos que involucran diferentes sistemas de órganos. Estos incluyen marcadas adaptaciones de la función vascular pulmonar y sistémica, cambios en la perfusión cerebral y el metabolismo, adaptaciones fisiológicas y metabólicas del sistema inmunitario y mecanismos de defensa innatos contra la infección. Estos cambios son una consecuencia de la hipoxia tisular per se o pueden estar mediados por la activación inducida por la hipoxia de las vías simpaticoadrenales. Un ejemplo de actividades de investigación importantes en los últimos años es el descubrimiento del factor 1 alfa inducible por hipoxia (HIF1α) y su papel en la homeostasis del oxígeno mediante la regulación de múltiples loci de genes. Además, como resultado del aumento del estrés oxidativo/reductor inducido por la hipoxia, puede ocurrir una mayor generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y nitrógeno (RNS), actividad alterada de los sistemas antioxidantes y daño oxidativo relacionado a los lípidos, las proteínas y el ADN. así como lesiones a nivel celular, subcelular y molecular. Estos intermedios de vida corta incluyen, entre otros, el anión superóxido (O2), el peróxido de hidrógeno (H2O2) y el hipocloruro (HOCI. Además, los radicales hidroxilo (OH), los iones hidróxido (OH) y los radicales superóxido (O2-) son miembros altamente reactivos de la familia ROS que se acumulan bajo ciertas condiciones fisiológicas y fisiopatológicas. Como consecuencia, la hipoxia hipobárica prolongada conduce a un estrés oxidativo sistémico similar a una inflamación grave.

La hipoxia tisular y el aumento del estrés oxidativo, así como los cambios adaptativos o reactivos en los procesos simpatoadrenales y neuroendocrinos, también ocurren en varios estados patológicos. La hipoxia per se juega un papel importante en la patogenia de las principales causas de mortalidad, incluido el cáncer, la isquemia cerebral y miocárdica y las enfermedades cardíacas y pulmonares crónicas. La hipoxemia global es un problema común en pacientes en estado crítico: en pacientes con insuficiencia pulmonar puede ocurrir una hipoxia profunda debido a un desajuste de ventilación/perfusión o a una capacidad de difusión disminuida a través de la membrana alvéolo-capilar a pesar del mejor apoyo médico, incluida la ventilación mecánica. El suministro de oxígeno a los tejidos también puede verse afectado debido al bajo gasto cardíaco o a la reducción de la capacidad de transporte de oxígeno en la anemia. La disfunción microcirculatoria, que se produce en el contexto de una sepsis grave, puede conducir a una hipoxia local a nivel celular incluso en pacientes con contenido arterial de oxígeno y suministro de oxígeno normales o elevados.

En pacientes críticamente enfermos, la hipoxia celular induce estrés oxidativo que puede agotar las capacidades antioxidantes celulares y conducir a una capacidad disminuida para utilizar el oxígeno disponible. Los niveles reducidos de glutatión reducido, un importante antioxidante intramitocondrial, en combinación con una mayor generación de ROS y RNS parecen inhibir la fosforilación oxidativa y la generación de ATP. Existe un interés creciente en los ROS-intermedios y su papel en la progresión y modulación de la disfunción y remodelación vascular observada en diferentes entidades de enfermedades crónicas, como diabetes mellitus, insuficiencia cardíaca crónica o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y desarrollo de hipertensión pulmonar. PHT). Los mecanismos de generación de ROS no se comprenden completamente. Las ROS se producen en los leucocitos, pero la generación de ROS también puede ocurrir a través de la interrupción de la cadena de transporte de electrones en las mitocondrias. La disfunción mitocondrial resultante se ha descrito como un factor adicional que causa vasoconstricción y remodelación pulmonar en la HTP. En pacientes hipóxicos con insuficiencia respiratoria se produce con frecuencia un aumento de la presión vascular pulmonar (clase III de la OMS - hipertensión pulmonar) que puede empeorar la hipoxemia al afectar la perfusión pulmonar. Si este aumento es causado por un efecto vasoconstrictor directo de la hipoxia sobre las células endoteliales pulmonares o por un aumento de ROS aún no se comprende completamente.

Generalmente, los mecanismos que conducen a la adaptación a condiciones hipóxicas prolongadas en humanos sanos y en pacientes críticamente enfermos no se conocen bien. En el contexto de la enfermedad crítica, estos mecanismos son difíciles de explorar debido a la heterogeneidad de los pacientes y las enfermedades precipitantes. Además, los efectos de la hipoxia y los procesos relacionados con enfermedades concurrentes son difíciles o imposibles de distinguir. Los modelos animales de enfermedades críticas pueden tener limitaciones sustanciales y, a menudo, no representan al paciente humano. Se ha sugerido que las respuestas fisiológicas y fisiopatológicas a la hipoxia hipobárica pueden ser similares a las respuestas observadas en enfermedades críticas. En el contexto de una expedición a gran altitud, los sujetos humanos pueden someterse de manera segura a hipoxia prolongada y estrés oxidativo y la adaptación cerebral, cardiovascular y pulmonar resultante y los cambios en la función mitocondrial, la cascada inflamatoria y la actividad coagulatoria pueden explorarse de manera controlada. Por lo tanto, el estudio de las respuestas humanas a la hipoxia que ocurren en un entorno hipobárico en voluntarios sanos que ascienden a grandes alturas puede servir como modelo de hipoxia aislada y ayudar a mejorar nuestra comprensión de los efectos en pacientes críticamente enfermos.

Objetivo

El objetivo del proyecto "Expedición de investigación médica a gran altitud Himlung 2013" (HiReach2013) es investigar exhaustivamente la adaptación cerebral, cardiovascular y pulmonar y las reacciones del sistema de coagulación humano durante un ascenso a altitudes extremas de más de 7000 m.

Métodos

La prueba de esfuerzo cardiopulmonar se realizará mediante un sistema de pruebas en bicicleta mediante un entrenador de rodillos para la estandarización y regulación de la carga de trabajo. Los volúmenes pulmonares estáticos y dinámicos se evaluarán en cada sitio de estudio. Las mediciones incluirán la evaluación de la DLCO utilizando un espirómetro comercialmente disponible. Se realizará una ecocardiografía Doppler transtorácica para evaluar la función cardíaca sistólica/diastólica y las presiones de la arteria pulmonar. Se aplicará ultrasonido pulmonar en cada sujeto en cada sitio de estudio para cuantificar el agua pulmonar extravascular mediante cometas pulmonares de ultrasonido. Las mediciones de micropartículas se realizarán usando un ELISA basado en Anexina V. La velocidad del flujo sanguíneo cerebral se medirá desde una arteria cerebral media utilizando Doppler transcraneal. Los cambios cerebrales estructurales y el volumen cerebral se evaluarán con resonancia magnética del cerebro. En cada sitio de estudio se realizarán amplios estudios de coagulación.