Expédition de recherche médicale à haute altitude Himlung 2013 - une étude de l'adaptation humaine à l'hypoxie (HiReach 2013)

Arrière-plan

Les problèmes médicaux liés à l'altitude gagnent en importance et en attention alors qu'un nombre toujours croissant de personnes voyagent à des altitudes plus élevées pour le travail ou le plaisir. Les stations balnéaires d'Europe et de l'ouest des États-Unis situées à des altitudes comprises entre 2 000 et 3 000 m attirent des millions de visiteurs chaque année. Beaucoup d'autres visitent des villes d'Amérique du Sud et d'Asie situées au-dessus de 3000 m. De plus, des dizaines de milliers de voyageurs, de randonneurs et de skieurs du monde entier montent à des altitudes comprises entre 3 000 et 5 500 m. De plus en plus d'alpinistes amateurs tentent l'ascension de sommets d'altitude très élevée (3500 m à 5500 m) ou extrême (>5500 m). Le ministère népalais du Tourisme et de l'Aviation civile et l'Association népalaise d'alpinisme ont déclaré avoir délivré des permis à 6 032 alpinistes pour des sommets supérieurs à 6 000 m rien qu'en 2010. Lorsque l'on considère que le nombre de personnes résidant à haute altitude est appelé à augmenter, il est important d'approfondir notre compréhension des changements physiologiques et des dangers associés à l'exposition à la haute altitude. L'homéostasie de l'oxygène est essentielle à la survie d'êtres humains en bonne santé à haute altitude. Divers changements physiologiques impliquant différents systèmes d'organes se produisent lors de l'exposition et de l'acclimatation à l'hypoxie hypobare dans le cadre d'un séjour en haute altitude. Ceux-ci comprennent des adaptations marquées de la fonction vasculaire pulmonaire et systémique, des modifications de la perfusion cérébrale et du métabolisme, des adaptations physiologiques et métaboliques du système immunitaire et des mécanismes de défense innés contre l'infection. Ces changements sont une conséquence de l'hypoxie tissulaire en soi ou peuvent être médiés par l'activation induite par l'hypoxie des voies sympatho-surrénales. Un exemple d'activités de recherche importantes au cours des dernières années est la découverte du facteur 1 alpha inductible par l'hypoxie (HIF1α) et de son rôle dans l'homéostasie de l'oxygène par la régulation de plusieurs loci de gènes. De plus, en raison de l'augmentation induite par l'hypoxie du stress oxydatif / réducteur, de la génération accrue d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et de l'azote (RNS), de l'activité altérée des systèmes antioxydants et des dommages oxydatifs associés aux lipides, aux protéines et à l'ADN peuvent se produire comme ainsi que des lésions aux niveaux cellulaire, sous-cellulaire et moléculaire. Ces intermédiaires à courte durée de vie comprennent, entre autres, l'anion superoxyde (O2), le peroxyde d'hydrogène (H2O2) et l'hypochlorure (HOCI. De plus, les radicaux hydroxyles (OH), les ions hydroxydes (OH) et les radicaux superoxydes (O2-) sont des membres hautement réactifs de la famille des ROS qui s'accumulent dans certaines conditions physiologiques et physiopathologiques. En conséquence, une hypoxie hypobare prolongée conduit à un stress oxydatif systémique similaire à une inflammation sévère.

L'hypoxie tissulaire et l'augmentation du stress oxydatif ainsi que des modifications adaptatives ou réactives des processus sympatho-surrénaux et neuroendocriniens se produisent également dans divers états pathologiques. L'hypoxie en soi joue un rôle important dans la pathogenèse des principales causes de mortalité, y compris le cancer, l'ischémie cérébrale et myocardique et les maladies cardiaques et pulmonaires chroniques. L'hypoxémie globale est un problème courant chez les patients gravement malades : chez les patients atteints d'insuffisance pulmonaire, une hypoxie profonde peut survenir en raison d'une inadéquation ventilation/perfusion ou d'une capacité de diffusion altérée à travers la membrane alvéolo-capillaire malgré le meilleur soutien médical, y compris la ventilation mécanique. L'apport d'oxygène aux tissus peut également être altéré en raison d'un faible débit cardiaque ou d'une capacité de transport d'oxygène réduite dans l'anémie. Un dysfonctionnement microcirculatoire - survenant dans le contexte d'une septicémie sévère - peut entraîner une hypoxie locale au niveau cellulaire, même chez les patients dont la teneur en oxygène artériel et l'apport d'oxygène sont normaux ou élevés.

Chez les patients gravement malades, l'hypoxie cellulaire induit un stress oxydatif qui peut épuiser les capacités antioxydantes cellulaires et conduire à une altération de la capacité à utiliser l'oxygène disponible. Des niveaux appauvris en glutathion réduit, un important antioxydant intra-mitochondrial, en combinaison avec une génération accrue de ROS et de RNS semblent inhiber la phosphorylation oxydative et la génération d'ATP. Il existe un intérêt croissant pour les intermédiaires ROS et leur rôle dans la progression et la modulation du dysfonctionnement vasculaire et du remodelage observés dans différentes entités de maladies chroniques, telles que le diabète sucré, l'insuffisance cardiaque chronique ou la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) et le développement de l'hypertension pulmonaire ( PHT). Les mécanismes de génération de ROS ne sont pas entièrement compris. Les ROS sont produites dans les leucocytes, mais la génération de ROS peut également se produire par perturbation de la chaîne de transport d'électrons dans les mitochondries. Le dysfonctionnement mitochondrial qui en résulte a été décrit comme un facteur supplémentaire provoquant une vasoconstriction pulmonaire et un remodelage dans la PHT. Chez les patients hypoxiques souffrant d'insuffisance respiratoire, une augmentation de la pression vasculaire pulmonaire se produit fréquemment (classe III de l'OMS - hypertension pulmonaire), ce qui peut aggraver l'hypoxémie en altérant la perfusion pulmonaire. Si cette augmentation est causée par un effet vasoconstricteur direct de l'hypoxie sur les cellules endothéliales pulmonaires ou par une augmentation des ROS n'est pas encore totalement élucidée.

Généralement, les mécanismes conduisant à l'adaptation à des conditions hypoxiques prolongées chez les humains en bonne santé et chez les patients gravement malades ne sont pas bien compris. Dans le contexte d'une maladie grave, ces mécanismes sont difficiles à explorer en raison de l'hétérogénéité des patients et des maladies précipitantes. De plus, les effets de l'hypoxie et des processus connexes liés à la maladie sont difficiles ou impossibles à distinguer. Les modèles animaux de maladie grave peuvent avoir des limites substantielles et souvent ne représentent pas le patient humain. Il a été suggéré que les réponses physiologiques et physiopathologiques à l'hypoxie hypobare pourraient être similaires aux réponses observées dans les maladies graves. Dans le cadre d'une expédition en haute altitude, des sujets humains peuvent être soumis en toute sécurité à une hypoxie prolongée et à un stress oxydatif et l'adaptation cérébrale, cardiovasculaire et pulmonaire qui en résulte ainsi que les modifications de la fonction mitochondriale, de la cascade inflammatoire et de l'activité coagulante peuvent être explorées de manière contrôlée. L'étude des réponses humaines à l'hypoxie survenant dans un environnement hypobare chez des volontaires sains montant à haute altitude peut donc servir de modèle d'hypoxie isolée et pourrait aider à améliorer notre compréhension des effets chez les patients gravement malades.

Objectif

L'objectif du projet "High Altitude Medical Research Expedition Himlung 2013" (HiReach2013) est d'étudier de manière approfondie l'adaptation cérébrale, cardiovasculaire et pulmonaire et les réactions du système de coagulation humain lors d'une ascension à des altitudes extrêmes de plus de 7000 m.

Méthodes

L'épreuve d'effort cardiopulmonaire se fera à l'aide d'un système d'épreuve sur vélo utilisant un rouleau d'entraînement pour la standardisation et la régulation de la charge de travail. Les volumes pulmonaires statiques et dynamiques seront évalués sur chaque site d'étude. Les mesures comprendront l'évaluation DLCO à l'aide d'un spiromètre disponible dans le commerce. Une échocardiographie Doppler transthoracique sera effectuée pour évaluer la fonction cardiaque systolique/diastolique et les pressions artérielles pulmonaires. L'échographie pulmonaire sera appliquée à chaque sujet sur chaque site d'étude pour quantifier l'eau pulmonaire extravasculaire par des comètes pulmonaires à ultrasons. Les mesures de microparticules seront effectuées à l'aide d'un test ELISA à base d'annexine V. La vitesse du flux sanguin cérébral sera mesurée à partir d'une artère cérébrale moyenne à l'aide d'un Doppler transcrânien. Les modifications cérébrales structurelles et le volume cérébral seront évalués par IRM du cerveau. Sur chaque site d'étude, des études de coagulation approfondies seront réalisées.