High Altitude Medical Research Expedition Himlung 2013 - en undersøgelse af menneskelig tilpasning til hypoxia (HiReach 2013)

Baggrund

Højderelaterede medicinske problemer får større betydning og opmærksomhed, efterhånden som et stadigt stigende antal mennesker rejser til højere højder for arbejde eller fornøjelse. Feriebyer i Europa og det vestlige USA i højder i intervallet 2000 m til 3000 m tiltrækker millioner af besøgende årligt. Mange flere besøger byer i Sydamerika og Asien, der ligger over 3000 m. Derudover stiger titusindvis af rejsende, vandrere og skiløbere verden over til højder i intervallet 3000 til 5500 m. Et stadigt stigende antal rekreative klatrere forsøger at bestige toppene af meget høje (3500 m til 5500 m) eller ekstreme (>5500 m) højder. Det nepalesiske ministerium for turisme og civil luftfart og Nepals bjergbestigningsforening rapporterede at have udstedt tilladelser til 6032 klatrere for toppe højere end 6000 m alene i år 2010. Når man tænker på, at antallet af mennesker, der bor i stor højde, nødvendigvis vil stige, er det vigtigt yderligere at uddybe vores forståelse af de fysiologiske ændringer og farer forbundet med eksponering for stor højde. Ilt-homeostase er afgørende for overlevelse af raske mennesker i store højder. Forskellige fysiologiske ændringer, der involverer forskellige organsystemer, forekommer under eksponering og akklimatisering til hypobarisk hypoxi i forbindelse med et ophold i høj højde. Disse omfatter markante tilpasninger af pulmonal og systemisk vaskulær funktion, ændringer i cerebral perfusion og metabolisme, fysiologiske og metaboliske tilpasninger af immunsystemet og medfødte forsvarsmekanismer mod infektion. Disse ændringer er en konsekvens af vævshypoksi i sig selv eller kan medieres af hypoxiinduceret aktivering af sympathoadrenale veje. Et eksempel på vigtige forskningsaktiviteter i de senere år er opdagelsen af ​​hypoxi-inducerbar faktor 1-alfa (HIF1α) og dens rolle i oxygen-homoeostase ved regulering af flere gen-loci. Som et resultat af hypoxi-induceret stigning i oxidativt/reduktivt stress kan øget dannelse af reaktivt oxygen (ROS) og nitrogenarter (RNS), ændret aktivitet af antioxidantsystemer og relateret oxidativ skade på lipider, proteiner og DNA opstå som følge af samt skade på cellulært, subcellulært og molekylært niveau. Disse kortlivede mellemprodukter omfatter blandt andet superoxidanion (O2), hydrogenperoxid (H2O2) og hypochlorid (HOCI. Derudover er hydroxylradikaler (OH), hydroxidioner (OH) og superoxidradikaler (O2-) yderst reaktive medlemmer af ROS-familien, der akkumuleres under visse fysiologiske og patofysiologiske forhold. Som følge heraf fører langvarig hypobarisk hypoxi til systemisk oxidativ stress svarende til alvorlig inflammation.

Vævshypoksi og øget oxidativ stress samt adaptive eller reaktive ændringer i sympathoadrenale og neuroendokrine processer forekommer også ved forskellige sygdomstilstande. Hypoxi spiller i sig selv en vigtig rolle i patogenesen af ​​hovedårsager til dødelighed, herunder cancer, cerebral og myokardieiskæmi og kronisk hjerte- og lungesygdom. Global hypoxæmi er et almindeligt problem hos kritisk syge patienter: Hos patienter med lungesvigt kan der opstå dyb hypoxi på grund af ventilations-/perfusionsmismatch eller nedsat diffusionskapacitet over alveolo-kapillærmembranen på trods af den bedste medicinske støtte, herunder mekanisk ventilation. Ilttilførsel til væv kan også blive svækket på grund af lavt hjertevolumen eller reduceret iltbærende kapacitet ved anæmi. Mikrocirkulatorisk dysfunktion - der opstår i forbindelse med alvorlig sepsis - kan føre til lokal hypoxi på cellulært niveau selv hos patienter med normalt eller øget arterielt iltindhold og ilttilførsel.

Hos kritisk syge patienter inducerer cellulær hypoxi oxidativt stress, som kan udtømme cellulære antioxidative kapaciteter og føre til nedsat evne til at bruge tilgængelig ilt. Udtømte niveauer af reduceret glutathion, en vigtig intra-mitokondriel antioxidant, i kombination med øget generering af ROS og RNS synes at hæmme oxidativ phosphorylering og ATP-generering. Der er stigende interesse for ROS-mellemprodukter og deres rolle i progressionen og moduleringen af ​​vaskulær dysfunktion og remodellering set i forskellige kroniske sygdomsenheder, såsom diabetes mellitus, kronisk hjertesvigt eller kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) og udvikling af pulmonal hypertension ( PHT). Mekanismerne for ROS-generering er ikke fuldt ud forstået. ROS produceres i leukocytter, men dannelsen af ​​ROS kan også forekomme ved afbrydelse af elektrontransportkæden i mitokondrier. Den resulterende mitokondrielle dysfunktion er blevet beskrevet som en yderligere faktor, der forårsager pulmonal vasokonstriktion og ombygning i PHT. Hos hypoksiske patienter med respirationssvigt forekommer der hyppigt en stigning i det pulmonale vaskulære tryk (WHO klasse III - pulmonal hypertension), som kan forværre hypoxæmi ved at svække lungeperfusionen. Hvis denne stigning er forårsaget af en direkte vasokonstriktiv effekt af hypoxi på de pulmonale endotelceller eller af en stigning i ROS er stadig ikke fuldt ud forstået.

Generelt er de mekanismer, der fører til tilpasning til langvarige hypoxiske tilstande hos raske mennesker og hos kritisk syge patienter, ikke godt forstået. I forbindelse med kritisk sygdom er disse mekanismer vanskelige at udforske på grund af patienternes heterogenitet og udløsende sygdomme. Ydermere er virkningerne af hypoxi og samtidige sygdomsrelaterede processer vanskelige eller umulige at skelne. Dyremodeller for kritisk sygdom kan have væsentlige begrænsninger og repræsenterer ofte ikke den menneskelige patient. Det er blevet foreslået, at de fysiologiske og patofysiologiske reaktioner på hypobarisk hypoxi kan svare til reaktioner, der ses ved kritisk sygdom. I forbindelse med en ekspedition i høj højde kan menneskelige forsøgspersoner sikkert udsættes for langvarig hypoxi og oxidativ stress, og den resulterende cerebrale, kardiovaskulære og pulmonale tilpasning og ændringer i mitokondriefunktion, inflammatorisk kaskade og koagulatorisk aktivitet kan udforskes på en kontrolleret måde. Studiet af menneskelige reaktioner på hypoksi, der forekommer i et hypobarisk miljø hos raske frivillige, der stiger op i store højder, kan derfor tjene som en model for isoleret hypoxi og kan hjælpe med at forbedre vores forståelse af virkningerne hos kritisk syge patienter.

Objektiv

Målet med projektet "High Altitude Medical Research Expedition Himlung 2013" (HiReach2013) er at undersøge den cerebrale, kardiovaskulære og pulmonale tilpasning og reaktionerne af det menneskelige koagulationssystem under en opstigning til ekstreme højder på over 7000 m.

Metoder

Hjerte-lunge træningstest vil blive udført ved hjælp af et testsystem på en cykel ved hjælp af en rulletræner til standardisering og regulering af arbejdsbelastningen. Statiske og dynamiske lungevolumener vil blive vurderet på hvert undersøgelsessted. Målingerne vil omfatte vurderingen DLCO ved hjælp af et kommercielt tilgængeligt spirometer. Transthorax Doppler-ekkokardiografi vil blive udført til vurdering af systolisk/diastolisk hjertefunktion og pulmonale arterietryk. Lungeultralyd vil blive anvendt i hvert individ på hvert undersøgelsessted for at kvantificere ekstravaskulært lungevand ved hjælp af ultralydslungekometer. Mikropartikelmålinger vil blive udført ved hjælp af en Annexin V-baseret ELISA. Cerebral blodgennemstrømningshastighed vil blive målt fra en midterste cerebral arterie ved hjælp af transkraniel Doppler. Strukturelle cerebrale ændringer og cerebralt volumen vil blive vurderet med MR af hjernen. På hvert undersøgelsessted vil der blive udført omfattende koagulationsundersøgelser.