High Altitude Medical Research Expedition Himlung 2013 - eine Studie über die menschliche Anpassung an Hypoxie (HiReach 2013)

Hintergrund

Höhenbedingte medizinische Probleme gewinnen immer mehr an Bedeutung und Aufmerksamkeit, da immer mehr Menschen aus beruflichen oder privaten Gründen in größere Höhen reisen. Ferienorte in Europa und im Westen der Vereinigten Staaten in Höhen zwischen 2000 und 3000 m ziehen jährlich Millionen von Besuchern an. Viele weitere besuchen Städte in Südamerika und Asien, die über 3000 m liegen. Darüber hinaus steigen Zehntausende von Reisenden, Trekkern und Skifahrern weltweit in Höhen im Bereich von 3000 bis 5500 m auf. Immer mehr Freizeitkletterer versuchen, Gipfel in sehr hohen (3500 m bis 5500 m) oder extremen (>5500 m) Höhen zu besteigen. Das nepalesische Ministerium für Tourismus und Zivilluftfahrt und die Nepal Mountaineering Association berichteten, dass sie allein im Jahr 2010 6032 Bergsteigern Genehmigungen für Gipfel über 6000 m erteilt haben. Wenn man bedenkt, dass die Zahl der Menschen, die sich in großer Höhe aufhalten, zwangsläufig zunehmen wird, ist es wichtig, unser Verständnis der physiologischen Veränderungen und Gefahren, die mit der Exposition in großer Höhe verbunden sind, weiter zu vertiefen. Die Sauerstoffhomöostase ist für das Überleben gesunder Menschen in großen Höhen unerlässlich. Während der Exposition und Akklimatisierung an hypobare Hypoxie im Zusammenhang mit einem Aufenthalt in großer Höhe treten verschiedene physiologische Veränderungen auf, die verschiedene Organsysteme betreffen. Dazu gehören deutliche Anpassungen der pulmonalen und systemischen Gefäßfunktion, Veränderungen der zerebralen Perfusion und des Stoffwechsels, physiologische und metabolische Anpassungen des Immunsystems und der angeborenen Abwehrmechanismen gegen Infektionen. Diese Veränderungen sind per se eine Folge von Gewebehypoxie oder können durch Hypoxie-induzierte Aktivierung sympathoadrenaler Wege vermittelt werden. Ein Beispiel für wichtige Forschungsaktivitäten der letzten Jahre ist die Entdeckung des Hypoxie-induzierbaren Faktors 1 alpha (HIF1α) und seiner Rolle bei der Sauerstoffhomöostase durch Regulation mehrerer Genorte. Als Folge einer durch Hypoxie induzierten Zunahme des oxidativen/reduktiven Stresses können außerdem eine verstärkte Bildung von reaktiven Sauerstoff- (ROS) und Stickstoffspezies (RNS), eine veränderte Aktivität antioxidativer Systeme und damit verbundene oxidative Schäden an Lipiden, Proteinen und DNA auftreten sowie Verletzungen auf zellulärer, subzellulärer und molekularer Ebene. Zu diesen kurzlebigen Zwischenprodukten gehören unter anderem Superoxidanion (O2), Wasserstoffperoxid (H2O2) und Hypochlorid (HOCI. Darüber hinaus sind Hydroxylradikale (OH), Hydroxidionen (OH) und Superoxidradikale (O2-) hochreaktive Mitglieder der ROS-Familie, die sich unter bestimmten physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen anreichern. Infolgedessen führt eine anhaltende hypobare Hypoxie zu systemischem oxidativem Stress, ähnlich einer schweren Entzündung.

Gewebehypoxie und erhöhter oxidativer Stress sowie adaptive oder reaktive Veränderungen in sympathoadrenalen und neuroendokrinen Prozessen treten ebenfalls bei verschiedenen Krankheitszuständen auf. Hypoxie per se spielt eine wichtige Rolle in der Pathogenese der Haupttodesursachen, einschließlich Krebs, cerebraler und myokardialer Ischämie und chronischer Herz- und Lungenerkrankung. Globale Hypoxämie ist ein häufiges Problem bei kritisch kranken Patienten: Bei Patienten mit Lungenversagen kann trotz bester medizinischer Unterstützung, einschließlich mechanischer Beatmung, eine schwere Hypoxie aufgrund einer Fehlanpassung von Ventilation/Perfusion oder einer beeinträchtigten Diffusionskapazität über die alveolokapillare Membran auftreten. Die Sauerstoffversorgung des Gewebes kann auch aufgrund eines niedrigen Herzzeitvolumens oder einer reduzierten Sauerstofftransportkapazität bei Anämie beeinträchtigt sein. Eine Mikrozirkulationsstörung - die im Rahmen einer schweren Sepsis auftritt - kann auch bei Patienten mit normalem oder erhöhtem arteriellem Sauerstoffgehalt und Sauerstoffangebot zu einer lokalen Hypoxie auf zellulärer Ebene führen.

Bei kritisch kranken Patienten induziert zelluläre Hypoxie oxidativen Stress, der die zellulären antioxidativen Kapazitäten erschöpfen und zu einer beeinträchtigten Fähigkeit führen kann, verfügbaren Sauerstoff zu nutzen. Erschöpfte Spiegel von reduziertem Glutathion, einem wichtigen intra-mitochondrialen Antioxidans, in Kombination mit einer erhöhten Bildung von ROS und RNS scheinen die oxidative Phosphorylierung und die ATP-Erzeugung zu hemmen. Es besteht ein zunehmendes Interesse an ROS-Intermediaten und ihrer Rolle bei der Progression und Modulation von vaskulärer Dysfunktion und Remodeling, die bei verschiedenen chronischen Krankheitsbildern wie Diabetes mellitus, chronischer Herzinsuffizienz oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und der Entwicklung von pulmonaler Hypertonie beobachtet werden ( PHT). Die Mechanismen der ROS-Erzeugung sind noch nicht vollständig verstanden. ROS werden in Leukozyten produziert, aber die Erzeugung von ROS könnte auch durch Unterbrechung der Elektronentransportkette in Mitochondrien erfolgen. Die resultierende mitochondriale Dysfunktion wurde als zusätzlicher Faktor beschrieben, der eine pulmonale Vasokonstriktion und Remodeling bei PHT verursacht. Bei hypoxischen Patienten mit respiratorischer Insuffizienz kommt es häufig zu einem Anstieg des pulmonalen Gefäßdrucks (WHO-Klasse III – pulmonale Hypertonie), der die Hypoxämie durch Beeinträchtigung der Lungenperfusion verschlimmern kann. Ob dieser Anstieg durch eine direkte vasokonstriktive Wirkung der Hypoxie auf die pulmonalen Endothelzellen oder durch einen Anstieg der ROS verursacht wird, ist noch nicht vollständig geklärt.

Im Allgemeinen sind die Mechanismen, die zur Anpassung an anhaltende hypoxische Bedingungen bei gesunden Menschen und bei kritisch kranken Patienten führen, nicht gut verstanden. Im Zusammenhang mit kritischen Erkrankungen sind diese Mechanismen aufgrund der Heterogenität der Patienten und auslösenden Erkrankungen schwer zu erforschen. Darüber hinaus sind Auswirkungen von Hypoxie und begleitenden krankheitsbedingten Prozessen schwierig oder unmöglich zu unterscheiden. Tiermodelle kritischer Erkrankungen können erhebliche Einschränkungen aufweisen und repräsentieren oft nicht den menschlichen Patienten. Es wurde vermutet, dass die physiologischen und pathophysiologischen Reaktionen auf hypobare Hypoxie den Reaktionen ähneln, die bei einer kritischen Erkrankung beobachtet werden. Im Zusammenhang mit einer Expedition in großer Höhe können menschliche Probanden sicher längerer Hypoxie und oxidativem Stress ausgesetzt werden, und die daraus resultierende zerebrale, kardiovaskuläre und pulmonale Anpassung und Veränderungen der mitochondrialen Funktion, der Entzündungskaskade und der Gerinnungsaktivität können auf kontrollierte Weise untersucht werden. Die Untersuchung menschlicher Reaktionen auf Hypoxie, die in einer hypobaren Umgebung bei gesunden Freiwilligen auftritt, die in große Höhen aufsteigen, kann daher als Modell für isolierte Hypoxie dienen und dazu beitragen, unser Verständnis der Auswirkungen bei kritisch kranken Patienten zu verbessern.

Zielsetzung

Ziel des Projektes „High Altitude Medical Research Expedition Himlung 2013“ (HiReach2013) ist es, die zerebrale, kardiovaskuläre und pulmonale Anpassung und die Reaktionen des menschlichen Gerinnungssystems während eines Aufstiegs in extreme Höhen von über 7000 m umfassend zu untersuchen.

Methoden

Die Herz-Lungen-Ergometrie wird mit einem Testsystem auf einem Fahrrad mit einem Rollentrainer zur Standardisierung und Regulierung der Arbeitsbelastung durchgeführt. Statische und dynamische Lungenvolumina werden an jedem Studienstandort bewertet. Die Messungen umfassen die Bewertung des DLCO unter Verwendung eines im Handel erhältlichen Spirometers. Zur Beurteilung der systolischen/diastolischen Herzfunktion und des Lungenarteriendrucks wird eine transthorakale Doppler-Echokardiographie durchgeführt. Lungenultraschall wird bei jedem Probanden an jedem Studienort angewendet, um das extravaskuläre Lungenwasser durch Ultraschall-Lungenkometen zu quantifizieren. Mikropartikelmessungen werden mit einem auf Annexin V basierenden ELISA durchgeführt. Die zerebrale Blutflussgeschwindigkeit wird von einer mittleren Hirnarterie unter Verwendung eines transkraniellen Dopplers gemessen. Strukturelle zerebrale Veränderungen und zerebrales Volumen werden mit MRT des Gehirns beurteilt. An jedem Studienort werden umfangreiche Gerinnungsstudien durchgeführt.