Pilotní studie metforminu u pacientů s diagnózou Li-Fraumeni syndromu

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
• Všichni dospělí pacienti s pozitivní zárodečnou mutací TP53 budou způsobilí pro tuto studii. Všichni pacienti musí mít zdokumentovanou zárodečnou mutaci TP53.
• Pacienti s rakovinou v anamnéze musí být v remisi, přičemž operace musí být dokončena nejméně 6 měsíců před zařazením do studie a chemoterapie dokončena nejméně 1 rok před zařazením do studie (s výjimkou karcinomu z bazálních buněk kůže).
• Věk vyšší nebo rovný 18 letům. Dávky metforminu použité v této studii překračují maximální doporučenou denní dávku pro pediatrickou populaci.
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1 nebo Karnofsky vyšší nebo rovný 70 %

• Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Leukocyty*: větší nebo rovné 3 000/mikroL*
  • Absolutní počet neutrofilů: větší nebo roven 1 500/mikrol
  • Krevní destičky: větší nebo rovné 100 000/mikroL
  • Celkový bilirubin: V rámci normálních ústavních limitů
  • AST(SGOT) / ALT(SGPT): méně než nebo rovno 2,5násobku institucionální horní hranice normálu
  • Kreatinin: V rámci normálních ústavních limitů NEBO

  • Clearance kreatininu: větší nebo rovna 60 ml/min/1,73 m(2) pokud sérový kreatinin > ústavně normální

    • Poznámka: Pokud je leukopenie idiopatická a neexistují žádné další významné komorbidity, pacienti nebudou vyloučeni na základě jejich WBC.
• Metformin je lék kategorie B a lze jej použít k léčbě gestačního diabetu. Hladiny metforminu vylučovaného do mateřského mléka se zdají být nízké a neklinicky významné. Z bezpečnostních důvodů protokolu však nebudeme do této studie zařazovat těhotné a/nebo kojící ženy jako metformin, protože nebyl rozsáhle hodnocen u nediabetických těhotných a kojících žen. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Ženám, které kojí, bude doporučeno, aby přerušily kojení, pokud je matka léčena metforminem. Pokud žena během účasti na této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by informovat Dr. Annunziata nebo Walcott nebo protokolární lékaři/studijní tým v NCI a její poskytovatel primární péče okamžitě.
• Schopnost subjektu porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

OBECNÁ KRITÉRIA PRO VYLOUČENÍ:

• Pacienti, kteří podstoupili transplantaci kmenových buněk.
• Současné užívání metforminu nebo jiných antidiabetik nebo přecitlivělost nebo alergie na metformin.
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.
• Pacienti s anamnézou chronického užívání alkoholu
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako metformin nebo jiná činidla použitá ve studii.
• Pacienti s městnavým srdečním selháním vyžadujícím farmakologickou léčbu.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ PRO STUDIE 13C-MBT:

Kritéria vyloučení pro studie 13C-MBT kromě obecných kritérií vyloučení (týkajících se účinků perorálního příjmu podaného substrátu nebo mitochondriální funkce v játrech):

• Žaludeční paréza
• Syndrom krátkého střeva
• zánětlivé onemocnění střev*
• Celiakální sprue
• Pankreatická insuficience nebo onemocnění
• Jakékoli malabsorpční onemocnění/syndrom
• Chronické užívání PPI nebo užívání H2 blokátoru, které nelze dočasně přerušit (nejméně 48 hodin)
• Jakékoli použití acetaminofenu, aspirinu, NSAID nebo statinu do 2 dnů od testování (o kterých je známo, že ovlivňují mitochondriální funkci)
• Léky, které interferují s mitochondriální funkcí, pokud je nelze přerušit 48 hodin před testováním (13)MBT, budou vyloučeny pouze z tohoto testu, ale budou vhodné pro zbytek protokolu.
• Jakékoli perorální užívání steroidů do 2 týdnů od testování

• Chronické užívání alkoholu** definované jako > 2 standardní nápoje denně (více než 2 piva, 2 sklenice vína nebo 2 panáky likéru denně)

  • Zánětlivé onemocnění střev bude vyloučeno pouze pro (13)C-MBT, protože i když je dobře kontrolováno, neznáme vliv chronického zánětu ve střevě a užívání steroidů na test. Test analyzuje vydechovaný CO2 v dechu a to může být ovlivněno dietou (těžké uhlohydráty), cvičením a určitými patologiemi, jako je onemocnění jater. Bylo také prokázáno, že prozánětlivé mediátory způsobují hepatocelulární poškození, které může také interferovat s výsledky testu.

    • Test je v současnosti studován jako neinvazivní metoda časného záchytu pro jaterní cirhózu. Proto pacienti, kteří měli chronické užívání alkoholu v souladu s pravidelnou konzumací alkoholu, mohou mít základní onemocnění jater, které může ovlivnit měření CO2. Alkohol dále mění poměr NADH/NAD intracelulárně a studie ukázaly, že alkohol může inhibovat oxidaci methioninu. Předchozí protokoly využívající (13)C-MBT vylučovaly pacienty, kteří konzumují více než 20 g alkoholu/den. Standardní nápoj odpovídá přibližně 14 g/den alkoholu (jedno 12 oz pivo, jedna 5 oz sklenice vína nebo jeden panák likéru). Tyto informace byly získány od National Institute of Health/National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA):

http://pubs.niaaa.nih.gov/publications/Practitioner/pocketguide/pocket_guide2.htm). Vyhodnotíme také LFT a pokud se objeví klinické obavy, zkontrolujeme PT/PTT a albumin. Pacienti s normální funkcí jater a bez významné anamnézy zneužívání alkoholu budou způsobilí.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ PRO STUDIUM 31P-MRS:

Přestože pacienti budou muset podepsat samostatný informovaný souhlas, aby mohli podstoupit studie (31)P-MRS, níže uvedený seznam obsahuje některá obecná vylučovací kritéria jako informaci pro ošetřujícího lékaře. Kritéria vyloučení pro studie (31)P-MRS kromě obecných kritérií vyloučení:

• Neschopnost provádět cvičení s dominantní nohou
• Klaustrofobie a/nebo neschopnost ležet naplocho na přístroji MRI
• Kovové lékařské implantovatelné zařízení nebo jiné materiály nekompatibilní s MRI
• Index tělesné hmotnosti pod 19 nebo nad 45
• Předchozí transplantace kmenových buněk