Une étude pilote sur la metformine chez des patients présentant un diagnostic de syndrome de Li-Fraumeni

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:
• Tous les patients adultes porteurs de la mutation germinale TP53 seront éligibles pour cette étude. Tous les patients doivent avoir une mutation germinale TP53 documentée.
• Les patients ayant des antécédents de cancer doivent être en rémission, avec une intervention chirurgicale terminée au moins 6 mois avant l'inscription et une chimiothérapie terminée au moins 1 an avant l'inscription (sauf pour le carcinome basocellulaire de la peau).
• Âge supérieur ou égal à 18 ans. Les doses de metformine utilisées dans cette étude dépassent la dose quotidienne maximale recommandée pour la population pédiatrique.
• Statut de performance ECOG 0 ou 1 ou Karnofsky supérieur ou égal à 70%

• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Leucocytes* : supérieur ou égal à 3 000/microL*
  • Nombre absolu de neutrophiles : supérieur ou égal à 1 500/microL
  • Plaquettes : supérieures ou égales à 100 000/microL
  • Bilirubine totale : dans les limites institutionnelles normales
  • AST(SGOT) / ALT(SGPT) : inférieur ou égal à 2,5 fois la limite supérieure institutionnelle de la normale
  • Créatinine : Dans les limites institutionnelles normales OU

  • Clairance de la créatinine : supérieure ou égale à 60 mL/min/1,73 m(2) si créatinine sérique > normale institutionnelle

    • Remarque : Si la leucopénie est idiopathique et qu'il n'existe aucune autre comorbidité significative, les patients ne seront pas exclus sur la base de leur WBC.
• La metformine est un médicament de catégorie B et peut être utilisée pour traiter le diabète gestationnel. Les niveaux de metformine excrété dans le lait maternel semblent être faibles et non significatifs sur le plan clinique. Cependant, pour des raisons de sécurité du protocole, nous ne recruterons pas de femmes enceintes et/ou allaitantes dans cette étude car la metformine n'a pas été largement évaluée chez les femmes enceintes et allaitantes non diabétiques. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Il sera conseillé aux femmes qui allaitent d'arrêter l'allaitement si la mère est traitée par la metformine. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer les Drs. Annunziata ou Walcott, ou les médecins du protocole/l'équipe d'étude du NCI et son fournisseur de soins primaires immédiatement.
• Capacité du sujet à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

CRITÈRES GÉNÉRAUX D'EXCLUSION :

• Patients ayant subi une greffe de cellules souches.
• Utilisation actuelle de metformine ou d'autres agents antidiabétiques, ou hypersensibilité ou allergie à la metformine.
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Patients ayant des antécédents de consommation chronique d'alcool
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à la metformine ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
• Patients atteints d'insuffisance cardiaque congestive nécessitant une prise en charge pharmacologique.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.

CRITÈRES D'EXCLUSION pour les ÉTUDES 13C-MBT :

Critères d'exclusion pour les études 13C-MBT en plus des critères d'exclusion généraux (concernant les effets de l'absorption orale du substrat administré ou de la fonction mitochondriale dans le foie) :

• Parésie gastrique
• Syndrome de l'intestin court
• Maladie inflammatoire de l'intestin*
• Sprue coeliaque
• Insuffisance ou maladie pancréatique
• Toute maladie/syndrome de malabsorption
• Utilisation chronique d'IPP ou d'un anti-H2 qui ne peut pas être interrompu temporairement (au moins 48 heures)
• Toute utilisation d'acétaminophène, d'aspirine, d'AINS ou de statine dans les 2 jours suivant le test (connu pour affecter la fonction mitochondriale)
• Les médicaments qui interfèrent avec la fonction mitochondriale s'ils ne peuvent pas être interrompus 48 heures avant le test (13) MBT seront exclus pour ce test uniquement mais éligibles pour le reste du protocole.
• Toute utilisation de stéroïdes oraux dans les 2 semaines suivant le test

• Consommation chronique d'alcool** définie comme > 2 verres standard par jour (plus de 2 bières, 2 verres de vin ou 2 shots d'alcool par jour)

  • Les maladies inflammatoires de l'intestin seront exclues uniquement pour le (13)C-MBT, car même si elles sont bien contrôlées, nous ne connaissons pas l'effet que l'inflammation chronique de l'intestin et l'utilisation de stéroïdes peuvent avoir sur le test. Le test analyse le CO2 expiré dans l'haleine et celui-ci peut être affecté par l'alimentation (lourde en glucides), l'exercice et certaines pathologies comme les maladies du foie. Il a également été démontré que les médiateurs pro-inflammatoires provoquent des lésions hépatocellulaires qui peuvent également interférer avec les résultats du test.

    • Le test est actuellement à l'étude en tant que méthode non invasive de détection précoce de la cirrhose du foie. Par conséquent, les patients qui ont eu une consommation chronique d'alcool compatible avec un schéma régulier de consommation d'alcool peuvent avoir une maladie hépatique sous-jacente qui peut affecter la mesure du CO2. De plus, l'alcool modifie le rapport NADH/NAD de manière intracellulaire et des études ont montré que l'alcool peut inhiber l'oxydation de la méthionine. Les protocoles précédents utilisant le (13)C-MBT ont exclu les patients qui consomment plus de 20 g/jour d'alcool. Une consommation standard équivaut à environ 14 g/jour d'alcool (une bière de 12 oz, un verre de vin de 5 oz ou un shot d'alcool). Ces informations ont été obtenues auprès du National Institute of Health/National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA) :

http://pubs.niaaa.nih.gov/publications/Practitioner/pocketguide/pocket_guide2.htm). Nous évaluerons également les LFT et, en cas de problème clinique, vérifierons le PT/PTT et l'albumine. Les patients ayant une fonction hépatique normale et sans antécédent important d'abus d'alcool seront éligibles.

CRITÈRES D'EXCLUSION POUR LES ÉTUDES 31P-MRS :

Bien que les patients devront signer un consentement éclairé séparé pour participer aux études (31)P-MRS, la liste ci-dessous comprend certains des critères généraux d'exclusion à titre d'information pour le médecin traitant. Critères d'exclusion pour les études (31)P-MRS en plus des critères d'exclusion généraux :

• Incapacité à effectuer des exercices avec la jambe dominante
• Claustrophobie et/ou incapacité à se coucher à plat dans un appareil IRM
• Dispositif médical implantable en métal ou autres matériaux incompatibles avec l'IRM
• Indice de masse corporelle inférieur à 19 ou supérieur à 45
• Transplantation antérieure de cellules souches