Eine Pilotstudie zu Metformin bei Patienten mit der Diagnose eines Li-Fraumeni-Syndroms

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Alle TP53-Keimbahnmutations-positiven erwachsenen Patienten kommen für diese Studie in Frage. Alle Patienten müssen eine dokumentierte TP53-Keimbahnmutation aufweisen.
• Patienten mit Krebs in der Vorgeschichte müssen sich in Remission befinden, wobei die Operation mindestens 6 Monate vor der Einschreibung und die Chemotherapie mindestens 1 Jahr vor der Einschreibung abgeschlossen sein müssen (mit Ausnahme von Basenzellkarzinom der Haut).
• Alter größer oder gleich 18 Jahre. Die in dieser Studie verwendeten Dosen von Metformin übersteigen die maximal empfohlene Tagesdosis für die pädiatrische Population.
• ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1 oder Karnofsky größer oder gleich 70 %

• Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Leukozyten*: größer oder gleich 3.000/microL*
  • Absolute Neutrophilenzahl: größer oder gleich 1.500/Mikroliter
  • Blutplättchen: größer oder gleich 100.000/Mikroliter
  • Gesamtbilirubin: Innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
  • AST(SGOT) / ALT(SGPT): weniger als oder gleich dem 2,5-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts
  • Kreatinin: Innerhalb der normalen institutionellen Grenzen ODER

  • Kreatinin-Clearance: größer oder gleich 60 ml/min/1,73 m(2) wenn Serumkreatinin > institutioneller Normalwert

    • Hinweis: Wenn die Leukopenie idiopathisch ist und keine anderen signifikanten Komorbiditäten vorliegen, werden die Patienten nicht auf der Grundlage ihrer WBC ausgeschlossen.
• Metformin ist ein Medikament der Kategorie B und kann zur Behandlung von Schwangerschaftsdiabetes eingesetzt werden. Die in die Muttermilch ausgeschiedenen Metforminspiegel scheinen niedrig und klinisch nicht signifikant zu sein. Aus Gründen der Protokollsicherheit werden wir jedoch keine schwangeren und/oder stillenden Frauen in diese Studie aufnehmen, da Metformin nicht umfassend bei schwangeren und stillenden Frauen ohne Diabetes untersucht wurde. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Stillenden Frauen wird geraten, das Stillen einzustellen, wenn die Mutter mit Metformin behandelt wird. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie an dieser Studie teilnimmt, sollte sie Drs. Annunziata oder Walcott oder Protokollärzte/Studienteam bei NCI und ihrem Hausarzt sofort.
• Fähigkeit des Subjekts zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

ALLGEMEINE AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Patienten, die eine Stammzelltransplantation hatten.
• Aktuelle Anwendung von Metformin oder anderen Antidiabetika oder Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Metformin.
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
• Patienten mit chronischem Alkoholkonsum in der Vorgeschichte
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Metformin oder andere in der Studie verwendete Mittel zurückzuführen sind.
• Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz, die eine pharmakologische Behandlung benötigen.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.

AUSSCHLUSSKRITERIEN für 13C-MBT-STUDIEN:

Ausschlusskriterien für 13C-MBT-Studien zusätzlich zu den allgemeinen Ausschlusskriterien (in Bezug auf Effekte der oralen Aufnahme des verabreichten Substrats oder der mitochondrialen Funktion in der Leber):

• Magenparese
• Kurzdarmsyndrom
• Entzündliche Darmerkrankung*
• Zöliakie Sprue
• Pankreasinsuffizienz oder -erkrankung
• Jede Malabsorptionskrankheit/-syndrom
• Chronischer PPI-Einsatz oder H2-Blocker-Einsatz, der nicht vorübergehend abgesetzt werden kann (mindestens 48 Stunden)
• Jede Anwendung von Paracetamol, Aspirin, NSAID oder Statin innerhalb von 2 Tagen nach dem Test (bekanntermaßen mit Einfluss auf die Mitochondrienfunktion)
• Medikamente, die die mitochondriale Funktion beeinträchtigen, wenn sie nicht 48 Stunden vor dem (13)MBT-Test abgesetzt werden können, werden nur für diesen Test ausgeschlossen, sind aber für den Rest des Protokolls geeignet.
• Jede orale Steroidanwendung innerhalb von 2 Wochen nach dem Test

• Chronischer Alkoholkonsum** definiert als > 2 Standardgetränke pro Tag (mehr als 2 Bier, 2 Gläser Wein oder 2 Schnaps pro Tag)

  • Entzündliche Darmerkrankungen werden nur für den (13)C-MBT ausgeschlossen, da wir selbst bei guter Kontrolle nicht wissen, welche Auswirkungen chronische Entzündungen im Darm und die Verwendung von Steroiden auf den Test haben können. Der Test analysiert das ausgeatmete CO2 im Atem und dies kann durch Ernährung (kohlenhydratreich), Bewegung und bestimmte Pathologien wie Lebererkrankungen beeinflusst werden. Es wurde auch gezeigt, dass entzündungsfördernde Mediatoren hepatozelluläre Schäden verursachen, die ebenfalls die Testergebnisse beeinträchtigen können.

    • Der Test wird derzeit als nicht-invasive Früherkennungsmethode für Leberzirrhose untersucht. Daher können Patienten, die einen chronischen Alkoholkonsum im Einklang mit einem regelmäßigen Alkoholkonsummuster hatten, eine zugrunde liegende Lebererkrankung haben, die die CO2-Messung beeinflussen kann. Außerdem verändert Alkohol das NADH/NAD-Verhältnis intrazellulär, und Studien haben gezeigt, dass Alkohol die Methioninoxidation hemmen kann. Frühere Protokolle, die den (13)C-MBT verwenden, haben Patienten ausgeschlossen, die mehr als 20 g/Tag Alkohol konsumieren. Ein Standardgetränk entspricht ungefähr 14 g/Tag Alkohol (ein 12-Unzen-Bier, ein 5-Unzen-Glas Wein oder ein Schnaps). Diese Informationen stammen vom National Institute of Health/National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA):

http://pubs.niaaa.nih.gov/publications/Practitioner/pocketguide/pocket_guide2.htm). Wir werden auch LFTs auswerten und bei klinischen Bedenken PT/PTT und Albumin überprüfen. Patienten mit normaler Leberfunktion und ohne nennenswerten Alkoholmissbrauch in der Vorgeschichte kommen in Frage.

AUSSCHLUSSKRITERIEN FÜR 31P-MRS-STUDIEN:

Obwohl die Patienten eine separate Einverständniserklärung unterzeichnen müssen, um sich den (31)P-MRS-Studien zu unterziehen, enthält die folgende Liste einige der allgemeinen Ausschlusskriterien als Information für den behandelnden Arzt. Ausschlusskriterien für (31)P-MRS-Studien zusätzlich zu den allgemeinen Ausschlusskriterien:

• Unfähigkeit, Übungen mit dem dominanten Bein durchzuführen
• Klaustrophobie und/oder Unfähigkeit, im MRT-Gerät flach zu liegen
• Medizinisches implantierbares Gerät aus Metall oder andere MRT-inkompatible Materialien
• Body-Mass-Index unter 19 oder über 45
• Vorherige Stammzelltransplantation