Pilotażowe badanie metforminy u pacjentów z rozpoznaniem zespołu Li-Fraumeni

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:
• Wszyscy dorośli pacjenci z dodatnim wynikiem mutacji germinalnej TP53 będą kwalifikować się do tego badania. Wszyscy pacjenci muszą mieć udokumentowaną mutację germinalną TP53.
• Pacjenci z chorobą nowotworową w wywiadzie muszą być w okresie remisji, z operacją zakończoną co najmniej 6 miesięcy przed włączeniem do badania i chemioterapią zakończoną co najmniej 1 rok przed włączeniem (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry).
• Wiek większy lub równy 18 lat. Dawki metforminy stosowane w tym badaniu przekraczają maksymalną zalecaną dawkę dobową dla populacji pediatrycznej.
• Stan sprawności ECOG 0 lub 1 lub Karnofsky większy lub równy 70%

• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Leukocyty*: większe lub równe 3000/mikroL*
  • Bezwzględna liczba neutrofili: większa lub równa 1500/mikrol
  • Płytki krwi: większa lub równa 100 000/mikrol
  • Bilirubina całkowita: W normalnych granicach instytucjonalnych
  • AST(SGOT) / ALT(SGPT): mniejsze lub równe 2,5-krotności instytucjonalnej górnej granicy normy
  • Kreatynina: W normalnych granicach instytucjonalnych LUB

  • Klirens kreatyniny: większy lub równy 60 ml/min/1,73 m2(2) jeśli kreatynina w surowicy > norma w placówce

    • Uwaga: Jeśli leukopenia jest idiopatyczna i nie występują inne istotne choroby współistniejące, pacjenci nie będą wykluczani na podstawie liczby WBC.
• Metformina jest lekiem kategorii B i może być stosowana w leczeniu cukrzycy ciążowej. Stężenia metforminy wydzielane do mleka kobiecego wydają się być niskie i nieistotne klinicznie. Jednak ze względów bezpieczeństwa protokołu nie będziemy włączać do tego badania kobiet w ciąży i/lub karmiących piersią jako metforminy, ponieważ nie przeprowadzono szeroko zakrojonej oceny u ciężarnych i karmiących kobiet bez cukrzycy. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. Kobietom karmiącym należy zalecić przerwanie karmienia piersią, jeśli matka jest leczona metforminą. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna poinformować o tym dr. Annunziata lub Walcott, lub lekarzy protokołów/zespołu badawczego w NCI i jej lekarza pierwszego kontaktu.
• Zdolność podmiotu do zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

OGÓLNE KRYTERIA WYKLUCZENIA:

• Pacjenci po przeszczepieniu komórek macierzystych.
• Obecne stosowanie metforminy lub innych leków przeciwcukrzycowych lub nadwrażliwość lub alergia na metforminę.
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane.
• Pacjenci z historią przewlekłego używania alkoholu
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do metforminy lub innych środków stosowanych w badaniu.
• Pacjenci z zastoinową niewydolnością serca wymagający leczenia farmakologicznego.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.

KRYTERIA WYKLUCZENIA z BADANIA 13C-MBT:

Kryteria wykluczenia z badań 13C-MBT oprócz ogólnych kryteriów wykluczenia (dotyczących wpływu doustnego wychwytu podanego substratu lub funkcji mitochondriów w wątrobie):

• Niedowład żołądka
• Zespół krótkiego jelita
• Zapalna choroba jelit*
• Choroba trzewna
• Niewydolność lub choroba trzustki
• Jakakolwiek choroba/zespół złego wchłaniania
• Przewlekłe stosowanie PPI lub stosowanie H2-blokerów, których nie można czasowo przerwać (co najmniej 48 godzin)
• Każde użycie acetaminofenu, aspiryny, NLPZ lub statyny w ciągu 2 dni od testu (wiadomo, że wpływa na funkcję mitochondriów)
• Leki, które wpływają na funkcje mitochondriów, jeśli nie można ich odstawić na 48 godzin przed (13)testem MBT, zostaną wykluczone tylko z tego testu, ale kwalifikują się do pozostałej części protokołu.
• Jakiekolwiek doustne stosowanie sterydów w ciągu 2 tygodni od testu

• Przewlekłe spożywanie alkoholu** definiowane jako > 2 standardowe drinki dziennie (więcej niż 2 piwa, 2 kieliszki wina lub 2 kieliszki alkoholu dziennie)

  • Choroba zapalna jelit będzie wykluczona tylko dla (13)C-MBT, ponieważ nawet jeśli jest dobrze kontrolowana, nie znamy wpływu przewlekłego zapalenia jelit i stosowania sterydów na test. Test analizuje wydychany CO2 w wydychanym powietrzu, na co może mieć wpływ dieta (duża zawartość węglowodanów), ćwiczenia i niektóre patologie, takie jak choroby wątroby. Wykazano również, że mediatory prozapalne powodują uszkodzenie komórek wątrobowych, co również może wpływać na wyniki testu.

    • Test jest obecnie badany jako wczesna, nieinwazyjna metoda wykrywania marskości wątroby. W związku z tym pacjenci, którzy przewlekle spożywali alkohol zgodnie z regularnym wzorcem spożywania alkoholu, mogą mieć współistniejącą chorobę wątroby, która może wpływać na pomiar CO2. Ponadto alkohol zmienia wewnątrzkomórkowy stosunek NADH/NAD, a badania wykazały, że alkohol może hamować utlenianie metioniny. Poprzednie protokoły wykorzystujące (13)C-MBT wykluczały pacjentów, którzy spożywają więcej niż 20 g alkoholu dziennie. Standardowy napój odpowiada około 14 g alkoholu dziennie (12 uncji piwa, jeden 5 uncji kieliszek wina lub jeden kieliszek likieru). Informacje te uzyskano z Narodowego Instytutu Zdrowia/National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA):

http://pubs.niaaa.nih.gov/publications/Practitioner/pocketguide/pocket_guide2.htm). Ocenimy również LFT iw przypadku pojawienia się obaw klinicznych, sprawdzimy PT/PTT i albuminę. Kwalifikują się pacjenci z prawidłową czynnością wątroby i bez istotnej historii nadużywania alkoholu.

KRYTERIA WYKLUCZENIA Z BADAŃ 31P-MRS:

Chociaż pacjenci będą musieli podpisać osobną świadomą zgodę na poddanie się badaniom (31)P-MRS, poniższa lista zawiera niektóre ogólne kryteria wykluczenia jako informacje dla lekarza prowadzącego. Kryteria wykluczenia z badań (31)P-MRS oprócz ogólnych kryteriów wykluczenia:

• Niezdolność do wykonywania ćwiczeń z dominującą nogą
• Klaustrofobia i/lub niemożność leżenia płasko w aparacie MRI
• Metalowe medyczne urządzenie do implantacji lub inne materiały niekompatybilne z MRI
• Wskaźnik masy ciała poniżej 19 lub powyżej 45
• Przeszczep komórek macierzystych w przeszłości