Um estudo piloto de metformina em pacientes com diagnóstico de síndrome de Li-Fraumeni

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
• Todos os pacientes adultos positivos para mutação germinativa TP53 serão elegíveis para este estudo. Todos os pacientes devem ter uma mutação germinativa TP53 documentada.
• Pacientes com histórico de câncer devem estar em remissão, com cirurgia concluída pelo menos 6 meses antes da inscrição e quimioterapia concluída pelo menos 1 ano antes da inscrição (exceto para carcinoma basocelular da pele).
• Idade maior ou igual a 18 anos. As doses de metformina utilizadas neste estudo excedem a dose diária máxima recomendada para a população pediátrica.
• Status de desempenho ECOG 0 ou 1 ou Karnofsky maior ou igual a 70%

• Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • Leucócitos*: maior ou igual a 3.000/microL*
  • Contagem absoluta de neutrófilos: maior ou igual a 1.500/ microL
  • Plaquetas: maior ou igual a 100.000/ microL
  • Bilirrubina total: Dentro dos limites institucionais normais
  • AST(SGOT) / ALT(SGPT): menor ou igual a 2,5 vezes o limite superior normal da instituição
  • Creatinina: Dentro dos limites institucionais normais OU

  • Depuração de creatinina: maior ou igual a 60 mL/min/1,73m(2) se creatinina sérica > normal institucional

    • Observação: Se a leucopenia for idiopática e não houver outras comorbidades significativas, os pacientes não serão excluídos com base em seus WBC.
• A metformina é uma droga da categoria B e pode ser usada para tratar o diabetes gestacional. Os níveis de metformina excretados no leite materno parecem ser baixos e não clinicamente significativos. No entanto, por razões de segurança do protocolo, não iremos inscrever mulheres grávidas e/ou lactantes neste estudo como metformina, uma vez que não foi extensivamente avaliada em mulheres grávidas e lactantes não diabéticas. Por esse motivo, as mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes de entrar no estudo e durante a participação no estudo. As mulheres que estão amamentando serão aconselhadas a descontinuar a amamentação se a mãe for tratada com metformina. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto estiver participando deste estudo, ela deve informar os Drs. Annunziata ou Walcott, ou médicos de protocolo/equipe de estudo do NCI e seu provedor de cuidados primários imediatamente.
• Capacidade do sujeito de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

CRITÉRIOS GERAIS DE EXCLUSÃO:

• Pacientes que fizeram transplante de células-tronco.
• Uso atual de metformina ou outros agentes antidiabéticos, ou hipersensibilidade ou alergia à metformina.
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental.
• Pacientes com histórico de uso crônico de álcool
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante à metformina ou a outros agentes usados ​​no estudo.
• Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva que requerem tratamento farmacológico.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO para ESTUDOS 13C-MBT:

Critérios de exclusão para estudos de 13C-MBT, além dos critérios gerais de exclusão (relativos aos efeitos da absorção oral do substrato administrado ou função mitocondrial no fígado):

• paresia gástrica
• síndrome do intestino curto
• Doença inflamatória intestinal*
• espru celíaco
• Insuficiência ou doença pancreática
• Qualquer doença/síndrome de má absorção
• Uso crônico de IBP ou uso de bloqueador H2 que não pode ser interrompido temporariamente (pelo menos 48 horas)
• Qualquer uso de paracetamol, aspirina, AINE ou estatina dentro de 2 dias após o teste (conhecido por afetar a função mitocondrial)
• Drogas que interferem na função mitocondrial se não puderem ser descontinuadas 48 horas antes do (13) teste MBT serão excluídas apenas para este teste, mas elegíveis para o restante do protocolo.
• Qualquer uso de esteróide oral dentro de 2 semanas após o teste

• Uso crônico de álcool** definido como > 2 doses padrão por dia (mais de 2 cervejas, 2 taças de vinho ou 2 doses de bebida alcoólica por dia)

  • A doença inflamatória intestinal será excluída apenas para o (13)C-MBT, porque, mesmo bem controlada, não sabemos o efeito que a inflamação crônica no intestino e o uso de esteróides podem ter no teste. O teste analisa o CO2 exalado na respiração e isso pode ser afetado pela dieta (pesada em carboidratos), exercícios e certas patologias como doenças do fígado. Também foi demonstrado que mediadores pró-inflamatórios causam lesão hepatocelular que também pode interferir nos resultados do teste.

    • O teste está atualmente sendo estudado como um método não invasivo de detecção precoce para cirrose hepática. Portanto, os pacientes que tiveram uso crônico de álcool consistente com um padrão regular de consumo de álcool podem ter doença hepática subjacente que pode afetar a medição de CO2. Além disso, o álcool altera intracelularmente a relação NADH/NAD e estudos demonstraram que o álcool pode inibir a oxidação da metionina. Protocolos anteriores utilizando o (13)C-MBT excluíram pacientes que consumiam mais de 20 g/dia de álcool. Uma bebida padrão é equivalente a aproximadamente 14 g/dia de álcool (uma cerveja de 12 onças, uma taça de vinho de 5 onças ou uma dose de licor). Esta informação foi obtida do Instituto Nacional de Saúde/Instituto Nacional de Abuso de Álcool e Alcoolismo (NIAAA):

http://pubs.niaaa.nih.gov/publications/Practitioner/pocketguide/pocket_guide2.htm). Também avaliaremos testes da função hepática e, caso surja preocupação clínica, verifique PT/PTT e albumina. Pacientes com função hepática normal e sem história substancial de abuso de álcool serão elegíveis.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO PARA ESTUDOS 31P-MRS:

Embora os pacientes precisem assinar um consentimento informado separado para se submeter aos estudos (31)P-MRS, a lista abaixo inclui alguns dos critérios gerais de exclusão como informação para o médico assistente. Critérios de exclusão para estudos (31)P-MRS, além dos critérios gerais de exclusão:

• Incapacidade de realizar exercícios com a perna dominante
• Claustrofobia e/ou incapacidade de deitar na máquina de ressonância magnética
• Dispositivo médico implantável de metal ou outros materiais incompatíveis com ressonância magnética
• Índice de massa corporal abaixo de 19 ou acima de 45
• Transplante de células-tronco prévio