Un estudio piloto de metformina en pacientes con diagnóstico de síndrome de Li-Fraumeni

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• Todos los pacientes adultos positivos para la mutación de la línea germinal de TP53 serán elegibles para este estudio. Todos los pacientes deben tener una mutación de línea germinal TP53 documentada.
• Los pacientes con antecedentes de cáncer deben estar en remisión, con cirugía completada al menos 6 meses antes de la inscripción y quimioterapia completada al menos 1 año antes de la inscripción (excepto para el carcinoma basocelular de la piel).
• Edad mayor o igual a 18 años. Las dosis de metformina utilizadas en este estudio superan la dosis diaria máxima recomendada para la población pediátrica.
• Estado funcional ECOG 0 o 1 o Karnofsky mayor o igual al 70%

• Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

  • Leucocitos*: mayor o igual a 3.000/microL*
  • Recuento absoluto de neutrófilos: mayor o igual a 1500/ microL
  • Plaquetas: mayor o igual a 100.000/ microL
  • Bilirrubina total: Dentro de los límites institucionales normales
  • AST(SGOT) / ALT(SGPT): menor o igual a 2,5 veces el límite superior institucional de la normalidad
  • Creatinina: Dentro de los límites institucionales normales O

  • Aclaramiento de creatinina: mayor o igual a 60 mL/min/1,73m(2) si creatinina sérica > normal institucional

    • Nota: Si la leucopenia es idiopática y no existen otras comorbilidades significativas, los pacientes no serán excluidos sobre la base de su WBC.
• La metformina es un fármaco de categoría B y se puede utilizar para tratar la diabetes gestacional. Los niveles de metformina excretados en la leche materna parecen ser bajos y no clínicamente significativos. Sin embargo, por razones de seguridad del protocolo, no inscribiremos a mujeres embarazadas o lactantes en este estudio porque la metformina no se ha evaluado de forma exhaustiva en mujeres embarazadas y lactantes no diabéticas. Por esta razón, las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Se recomendará a las mujeres que estén amamantando que suspendan la lactancia si la madre recibe tratamiento con metformina. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a los Dres. Annunziata o Walcott, o los médicos del protocolo/equipo de estudio del NCI y su proveedor de atención primaria de inmediato.
• Capacidad del sujeto para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

CRITERIOS GENERALES DE EXCLUSIÓN:

• Pacientes que han tenido un trasplante de células madre.
• Uso actual de metformina u otros agentes antidiabéticos, o hipersensibilidad o alergia a la metformina.
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
• Pacientes con antecedentes de consumo crónico de alcohol.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la metformina u otros agentes utilizados en el estudio.
• Pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva que requieran manejo farmacológico.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN para ESTUDIOS 13C-MBT:

Criterios de exclusión para los estudios de 13C-MBT además de los criterios de exclusión generales (relacionados con los efectos de la absorción oral del sustrato administrado o la función mitocondrial en el hígado):

• paresia gástrica
• Síndrome de intestino corto
• Enfermedad inflamatoria intestinal*
• Celiaquía
• Insuficiencia o enfermedad pancreática
• Cualquier enfermedad/síndrome de malabsorción
• Uso crónico de PPI o uso de bloqueadores H2 que no se puede suspender temporalmente (al menos 48 horas)
• Cualquier uso de paracetamol, aspirina, AINE o estatinas dentro de los 2 días posteriores a la prueba (que se sabe que afecta la función mitocondrial)
• Los medicamentos que interfieren con la función mitocondrial si no se pueden suspender 48 horas antes de la prueba (13)MBT se excluirán solo para esta prueba, pero serán elegibles para el resto del protocolo.
• Cualquier uso de esteroides orales dentro de las 2 semanas posteriores a la prueba

• Consumo crónico de alcohol** definido como > 2 tragos estándar por día (más de 2 cervezas, 2 copas de vino o 2 tragos de licor por día)

  • La enfermedad inflamatoria intestinal se excluirá solo para el (13)C-MBT, porque incluso si está bien controlada, no sabemos el efecto que la inflamación crónica en el intestino y el uso de esteroides pueden tener en la prueba. La prueba analiza el CO2 exhalado en el aliento y esto puede verse afectado por la dieta (alta en carbohidratos), el ejercicio y ciertas patologías como la enfermedad hepática. También se ha demostrado que los mediadores proinflamatorios causan lesiones hepatocelulares que también pueden interferir con los resultados de la prueba.

    • La prueba se está estudiando actualmente como un método no invasivo de detección temprana para la cirrosis hepática. Por lo tanto, los pacientes que han tenido un consumo crónico de alcohol consistente con un patrón regular de consumo de alcohol pueden tener una enfermedad hepática subyacente que puede afectar la medición de CO2. Además, el alcohol cambia la relación NADH/NAD intracelularmente y los estudios han demostrado que el alcohol puede inhibir la oxidación de la metionina. Los protocolos anteriores que utilizan el (13)C-MBT han excluido a los pacientes que consumen más de 20 g/día de alcohol. Una bebida estándar equivale aproximadamente a 14 g/día de alcohol (una cerveza de 12 oz, una copa de vino de 5 oz o un trago de licor). Esta información se obtuvo del Instituto Nacional de Salud/Instituto Nacional de Abuso de Alcohol y Alcoholismo (NIAAA):

http://pubs.niaaa.nih.gov/publications/Practitioner/pocketguide/pocket_guide2.htm). También evaluaremos las LFT y, en caso de que surja una inquietud clínica, verificaremos el PT/PTT y la albúmina. Los pacientes con función hepática normal y sin antecedentes sustanciales de abuso de alcohol serán elegibles.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN PARA ESTUDIOS 31P-MRS:

Aunque los pacientes deberán firmar un consentimiento informado por separado para someterse a los estudios (31)P-MRS, la lista a continuación incluye algunos de los criterios generales de exclusión como información para el médico tratante. Criterios de exclusión para estudios (31)P-MRS además de los criterios generales de exclusión:

• Incapacidad para realizar ejercicio con la pierna dominante.
• Claustrofobia y/o incapacidad para acostarse en la máquina de resonancia magnética
• Dispositivo médico implantable de metal u otros materiales incompatibles con MRI
• Índice de masa corporal menor de 19 o mayor de 45
• Trasplante previo de células madre