En pilotstudie av metformin hos pasienter med diagnose av Li-Fraumeni syndrom

• INKLUSJONSKRITERIER:
• Alle TP53 kimlinjemutasjonspositive voksne pasienter vil være kvalifisert for denne studien. Alle pasienter må ha en dokumentert TP53-kimlinjemutasjon.
• Pasienter med kreft i anamnesen må være i remisjon, med kirurgi fullført minst 6 måneder før registrering og kjemoterapi fullført minst 1 år før registrering (bortsett fra baselcellekarsinom i huden).
• Alder over eller lik 18 år. Dosene av metformin brukt i denne studien overstiger den maksimale anbefalte daglige dosen for den pediatriske befolkningen.
• ECOG-ytelsesstatus 0 eller 1 eller Karnofsky større enn eller lik 70 %

• Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Leukocytter*: større enn eller lik 3000/mikroL*
  • Absolutt nøytrofiltall: større enn eller lik 1500/mikroL
  • Blodplater: større enn eller lik 100 000/ mikroL
  • Total bilirubin: Innenfor normale institusjonelle grenser
  • AST(SGOT) / ALT(SGPT): mindre enn eller lik 2,5 ganger institusjonell øvre normalgrense
  • Kreatinin: Innenfor normale institusjonelle grenser ELLER

  • Kreatininclearance: større enn eller lik 60 ml/min/1,73 m(2) hvis serumkreatinin > institusjonell normal

    • Merk: Hvis leukopeni er idiopatisk og ingen andre signifikante komorbiditeter eksisterer, vil pasienter ikke bli ekskludert på grunnlag av deres WBC.
• Metformin er et legemiddel i kategori B og kan brukes til å behandle svangerskapsdiabetes. Nivåer av metformin som skilles ut i morsmelk ser ut til å være lave og ikke klinisk signifikante. Av sikkerhetsmessige grunner vil vi imidlertid ikke registrere gravide og/eller ammende kvinner i denne studien som metformin, ettersom det ikke er blitt grundig evaluert hos gravide og ammende kvinner som ikke er diabetikere. Av denne grunn må kvinner i fertil alder godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Kvinner som ammer vil bli rådet til å avbryte ammingen dersom mor behandles med metformin. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere Drs. Annunziata eller Walcott, eller protokollleger/studieteam ved NCI og hennes primærpleie umiddelbart.
• Subjektets evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

GENERELLE UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Pasienter som har hatt stamcelletransplantasjon.
• Nåværende bruk av metformin eller andre antidiabetiske midler, eller overfølsomhet eller allergi mot metformin.
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler.
• Pasienter med historie med kronisk alkoholbruk
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som metformin eller andre midler brukt i studien.
• Pasienter med kongestiv hjertesvikt som krever farmakologisk behandling.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.

UTSLUTTELSESKRITERIER for 13C-MBT STUDIER:

Eksklusjonskriterier for 13C-MBT-studier i tillegg til generelle eksklusjonskriterier (angående effekter av oralt opptak av det administrerte substratet eller mitokondriell funksjon i leveren):

• Gastrisk parese
• Kort tarm syndrom
• Inflammatorisk tarmsykdom*
• Cøliaki sprue
• Pankreasinsuffisiens eller sykdom
• Enhver malabsorpsjonssykdom/syndrom
• Bruk av kronisk PPI eller H2-blokker som ikke kan avbrytes midlertidig (minst 48 timer)
• Eventuell bruk av acetaminophen, aspirin, NSAID eller statin innen 2 dager etter testing (kjent for å påvirke mitokondriell funksjon)
• Legemidler som forstyrrer mitokondriefunksjonen hvis de ikke kan seponeres 48 timer før (13)MBT-testing, vil utelukkes for denne testen, men er kvalifisert for resten av protokollen.
• Enhver oral steroidbruk innen 2 uker etter testing

• Kronisk alkoholbruk** definert som > 2 standarddrikker per dag (mer enn 2 øl, 2 glass vin eller 2 shots brennevin per dag)

  • Inflammatorisk tarmsykdom vil kun være utelukkelse for (13)C-MBT, fordi selv om den er godt kontrollert, vet vi ikke hvilken effekt kronisk betennelse i tarmen og steroidbruk kan ha på testen. Testen analyserer utåndet CO2 i pusten, og dette kan påvirkes av kosthold (tungt med karbohydrater), trening og visse patologier som leversykdom. Også pro-inflammatoriske mediatorer har vist seg å forårsake hepatocellulær skade som også kan forstyrre resultatene av testen.

    • Testen studeres for tiden som en tidlig oppdagelse, ikke-invasiv metode for levercirrhose. Derfor kan pasienter som har hatt kronisk alkoholbruk i samsvar med et regelmessig mønster av alkoholforbruk ha underliggende leversykdom som kan påvirke CO2-målingen. Videre endrer alkohol NADH/NAD-forholdet intracellulært og studier har vist at alkohol kan hemme metioninoksidasjon. Tidligere protokoller som bruker (13)C-MBT har ekskludert pasienter som bruker mer enn 20 g alkohol per dag. En standarddrikk tilsvarer omtrent 14 g alkohol per dag (en 12 oz øl, ett 5 oz glass vin eller ett shot brennevin). Denne informasjonen er hentet fra National Institute of Health/National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA):

http://pubs.niaaa.nih.gov/publications/Practitioner/pocketguide/pocket_guide2.htm). Vi vil også evaluere LFT-er og hvis det skulle oppstå klinisk bekymring, sjekke PT/PTT og albumin. Pasienter med normal leverfunksjon og ingen betydelig historie med alkoholmisbruk vil være kvalifisert.

UTSLUTTELSESKRITERIER FOR 31P-MRS STUDIER:

Selv om pasienter må signere et separat informert samtykke for å gjennomgå (31)P-MRS-studiene, inkluderer listen nedenfor noen av de generelle eksklusjonskriteriene som informasjon for den omsorgsfulle legen. Eksklusjonskriterier for (31)P-MRS-studier i tillegg til generelle eksklusjonskriterier:

• Manglende evne til å utføre trening med dominerende ben
• Klaustrofobi og/eller manglende evne til å ligge flatt i MR-maskin
• Medisinsk implanterbar metallanordning eller andre MR-inkompatible materialer
• Kroppsmasseindeks under 19 eller over 45
• Tidligere stamcelletransplantasjon