Metformiinin pilottitutkimus potilailla, joilla on diagnosoitu Li-Fraumeni-oireyhtymä

• SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
• Kaikki TP53- ituradan mutaatiopositiiviset aikuispotilaat ovat kelvollisia tähän tutkimukseen. Kaikilla potilailla on oltava dokumentoitu TP53- ituradan mutaatio.
• Potilaiden, joilla on aiemmin ollut syöpä, on oltava remissiovaiheessa, ja leikkaus on saatava päätökseen vähintään 6 kuukautta ennen osallistumista ja kemoterapia vähintään 1 vuosi ennen tutkimukseen osallistumista (paitsi ihon tyvisolusyöpä).
• Ikä on vähintään 18 vuotta. Tässä tutkimuksessa käytetyt metformiiniannokset ylittävät lapsiväestölle suositellun enimmäisvuorokausiannoksen.
• ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1 tai Karnofsky suurempi tai yhtä suuri kuin 70 %

• Potilailla on oltava normaali elinten ja ytimen toiminta alla määritellyllä tavalla:

  • Leukosyytit*: suurempi tai yhtä suuri kuin 3000/mikrol*
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä: suurempi tai yhtä suuri kuin 1500/mikrol
  • Verihiutaleet: suurempi tai yhtä suuri kuin 100 000/mikrol
  • Kokonaisbilirubiini: Normaalin laitoksen rajoissa
  • AST(SGOT) / ALT(SGPT): pienempi tai yhtä suuri kuin 2,5 kertaa normaalin laitoksen yläraja
  • Kreatiniini: Normaalien institutionaalisten rajojen sisällä TAI

  • Kreatiniinipuhdistuma: suurempi tai yhtä suuri kuin 60 ml/min/1,73 m(2) jos seerumin kreatiniini > institutionaalinen normaali

    • Huomautus: Jos leukopenia on idiopaattinen eikä muita merkittäviä samanaikaisia ​​sairauksia ole, potilaita ei suljeta pois valkosolujen perusteella.
• Metformiini on B-luokan lääke, ja sitä voidaan käyttää raskausdiabeteksen hoitoon. Rintamaitoon erittyvän metformiinin määrät näyttävät olevan alhaisia ​​eivätkä kliinisesti merkitseviä. Protokollan turvallisuussyistä emme kuitenkaan ota raskaana olevia ja/tai imettäviä naisia ​​tähän tutkimukseen, koska metformiinia ei ole laajasti arvioitu ei-diabeettisilla raskaana olevilla ja imettävillä naisilla. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaali- tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan. Imettäviä naisia ​​neuvotaan lopettamaan imetys, jos äitiä hoidetaan metformiinilla. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen tulee ilmoittaa siitä Dr. Annunziata tai Walcott tai NCI:n protokollalääkärit/tutkimusryhmä ja hänen ensihoidon tarjoajansa välittömästi.
• Kohteen ymmärtämiskyky ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

YLEISET POISSULKEMIETOJA:

• Potilaat, joille on tehty kantasolusiirto.
• Metformiinin tai muiden diabeteslääkkeiden nykyinen käyttö tai yliherkkyys tai allergia metformiinille.
• Potilaat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
• Potilaat, joilla on krooninen alkoholin käyttö
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin metformiini tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet.
• Potilaat, joilla on kongestiivista sydämen vajaatoimintaa, joka vaatii lääkehoitoa.
• Hallitsematon toistuva sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.

13C-MBT-TUTKIMUSTEN POISKIELTÄMISKRITEERIT:

Poissulkemiskriteerit 13C-MBT-tutkimuksille yleisten poissulkemiskriteerien lisäksi (koskevat annetun substraatin suun kautta tapahtuvan imeytymisen vaikutuksia tai mitokondrioiden toimintaa maksassa):

• Mahalaukun pareesi
• Lyhyen suolen oireyhtymä
• Tulehduksellinen suolistosairaus*
• Keliakia
• Haiman vajaatoiminta tai sairaus
• Mikä tahansa imeytymishäiriö/oireyhtymä
• Krooninen PPI- tai H2-salpaajan käyttö, jota ei voida väliaikaisesti keskeyttää (vähintään 48 tuntia)
• Mikä tahansa asetaminofeenin, aspiriinin, tulehduskipulääkkeiden tai statiinien käyttö 2 päivän sisällä testauksesta (joka tiedetään vaikuttavan mitokondrioiden toimintaan)
• Lääkkeet, jotka häiritsevät mitokondrioiden toimintaa, jos niiden käyttöä ei voida keskeyttää 48 tuntia ennen (13)MBT-testiä, suljetaan pois vain tästä testistä, mutta ne ovat kelvollisia protokollan muuhun osaan.
• Mikä tahansa suun kautta otettava steroidikäyttö 2 viikon sisällä testauksesta

• Krooninen alkoholinkäyttö** määritellään > 2 vakiojuomaksi päivässä (yli 2 olutta, 2 lasillista viiniä tai 2 juomaa alkoholia päivässä)

  • Tulehduksellinen suolistosairaus on poissuljettu vain (13)C-MBT:lle, koska vaikka se olisi hyvin hallinnassa, emme tiedä kroonisen suolitulehduksen ja steroidien käytön vaikutusta testiin. Testi analysoi uloshengitetyn CO2:n hengityksessä, ja tähän voivat vaikuttaa ruokavalio (raskas hiilihydraatti), liikunta ja tietyt sairaudet, kuten maksasairaus. Myös tulehdusta edistävien välittäjien on osoitettu aiheuttavan hepatosellulaarisia vaurioita, jotka voivat myös häiritä testin tuloksia.

    • Testiä tutkitaan parhaillaan maksakirroosin varhaisen havaitsemisen, ei-invasiivisena menetelmänä. Siksi potilailla, joilla on ollut krooninen alkoholinkäyttö säännöllisen alkoholinkäytön kanssa, voi olla taustalla oleva maksasairaus, joka voi vaikuttaa CO2-mittaukseen. Lisäksi alkoholi muuttaa NADH/NAD-suhdetta solunsisäisesti ja tutkimukset ovat osoittaneet, että alkoholi voi estää metioniinin hapettumista. Aiemmat protokollat, joissa käytettiin (13)C-MBT:tä, ovat sulkeneet pois potilaat, jotka kuluttavat yli 20 g alkoholia päivässä. Tavallinen juoma vastaa noin 14 grammaa alkoholia päivässä (yksi 12 unssin olutta, yksi 5 unssin lasillinen viiniä tai yksi juoma alkoholia). Nämä tiedot on saatu National Institute of Health -instituutista / National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism -instituutista (NIAAA):

http://pubs.niaaa.nih.gov/publications/Practitioner/pocketguide/pocket_guide2.htm). Arvioimme myös LFT:t ja jos kliininen huolenaihe ilmenee, tarkistamme PT/PTT:n ja albumiinin. Potilaat, joilla on normaali maksan toiminta ja joilla ei ole merkittävää alkoholin väärinkäyttöä, ovat tukikelpoisia.

31P-MRS-TUTKIMUKSIIN LIITTYVÄT POISKIELTÄMISKRITEERIT:

Vaikka potilaiden on allekirjoitettava erillinen tietoinen suostumus osallistuakseen (31)P-MRS-tutkimuksiin, alla oleva luettelo sisältää joitakin yleisiä poissulkemiskriteereitä tiedoksi hoitavalle lääkärille. (31)P-MRS-tutkimusten poissulkemiskriteerit yleisten poissulkemiskriteerien lisäksi:

• Kyvyttömyys suorittaa harjoitusta hallitsevalla jalalla
• Klaustrofobia ja/tai kyvyttömyys maata magneettikuvauslaitteessa
• Metallinen implantoitava lääketieteellinen laite tai muut MRI-yhteensopimattomat materiaalit
• Painoindeksi alle 19 tai yli 45
• Aiempi kantasolusiirto