Uno studio pilota sulla metformina in pazienti con diagnosi di sindrome di Li-Fraumeni

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• Tutti i pazienti adulti positivi alla mutazione germinale TP53 saranno eleggibili per questo studio. Tutti i pazienti devono avere una mutazione germinale documentata di TP53.
• I pazienti con storia di cancro devono essere in remissione, con intervento chirurgico completato almeno 6 mesi prima dell'arruolamento e chemioterapia completata almeno 1 anno prima dell'arruolamento (ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle).
• Età maggiore o uguale a 18 anni. Le dosi di metformina utilizzate in questo studio superano la dose giornaliera massima raccomandata per la popolazione pediatrica.
• Performance status ECOG 0 o 1 o Karnofsky maggiore o uguale al 70%

• I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Leucociti*: maggiore o uguale a 3.000/microL*
  • Conta assoluta dei neutrofili: maggiore o uguale a 1.500/microL
  • Piastrine: maggiori o uguali a 100.000/microL
  • Bilirubina totale: entro i normali limiti istituzionali
  • AST(SGOT) / ALT(SGPT): minore o uguale a 2,5 volte il limite superiore istituzionale del normale
  • Creatinina: Entro i normali limiti istituzionali OPPURE

  • Clearance della creatinina: maggiore o uguale a 60 ml/min/1,73 m(2) se la creatinina sierica > normale istituzionale

    • Nota: se la leucopenia è idiopatica e non esistono altre comorbidità significative, i pazienti non saranno esclusi sulla base dei loro globuli bianchi.
• La metformina è un farmaco di categoria B e può essere utilizzata per il trattamento del diabete gestazionale. I livelli di metformina escreta nel latte materno sembrano essere bassi e non clinicamente significativi. Tuttavia, per motivi di sicurezza del protocollo, non arruoleremo donne in gravidanza e/o in allattamento in questo studio come metformina poiché non è stata ampiamente valutata in donne in gravidanza e in allattamento non diabetiche. Per questo motivo, le donne in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Alle donne che allattano verrà consigliato di interrompere l'allattamento al seno se la madre è trattata con metformina. Se una donna rimane incinta o sospetta di essere incinta mentre partecipa a questo studio, dovrebbe informare Drs. Annunziata o Walcott, o medici del protocollo/gruppo di studio presso NCI e il suo fornitore di cure primarie immediatamente.
• Capacità di comprensione del soggetto e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI GENERALI DI ESCLUSIONE:

• Pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali.
• Uso corrente di metformina o altri agenti antidiabetici, o ipersensibilità o allergia alla metformina.
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• Pazienti con storia di uso cronico di alcol
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile alla metformina o ad altri agenti utilizzati nello studio.
• Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia che richiedono una gestione farmacologica.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.

CRITERI DI ESCLUSIONE per STUDI 13C-MBT:

Criteri di esclusione per gli studi 13C-MBT in aggiunta ai criteri di esclusione generali (relativi agli effetti dell'assorbimento orale del substrato somministrato o alla funzione mitocondriale nel fegato):

• Paresi gastrica
• Sindrome dell'intestino corto
• Malattia infiammatoria intestinale*
• Spruzzo celiaco
• Insufficienza o malattia pancreatica
• Qualsiasi malattia/sindrome da malassorbimento
• Uso cronico di PPI o uso di bloccanti H2 che non possono essere temporaneamente interrotti (almeno 48 ore)
• Qualsiasi uso di paracetamolo, aspirina, FANS o statine entro 2 giorni dal test (noto per influenzare la funzione mitocondriale)
• I farmaci che interferiscono con la funzione mitocondriale se non possono essere interrotti 48 ore prima del test MBT (13) saranno esclusi solo per questo test ma idonei per il resto del protocollo.
• Qualsiasi uso orale di steroidi entro 2 settimane dal test

• Consumo cronico di alcol** definito come > 2 bevande standard al giorno (più di 2 birre, 2 bicchieri di vino o 2 bicchierini di liquore al giorno)

  • La malattia infiammatoria intestinale sarà esclusa solo per il (13)C-MBT, perché anche se ben controllata non conosciamo l'effetto che l'infiammazione cronica nell'intestino e l'uso di steroidi possono avere sul test. Il test analizza la CO2 espirata nel respiro e questo può essere influenzato dalla dieta (carboidrati pesanti), dall'esercizio fisico e da alcune patologie come le malattie del fegato. Anche i mediatori pro-infiammatori hanno dimostrato di causare danni epatocellulari che possono anche interferire con i risultati del test.

    • Il test è attualmente in fase di studio come metodo di diagnosi precoce e non invasivo per la cirrosi epatica. Pertanto, i pazienti che hanno avuto un consumo cronico di alcol coerente con un modello regolare di consumo di alcol possono avere una malattia epatica sottostante che può influenzare la misurazione della CO2. Inoltre, l'alcol modifica il rapporto NADH/NAD a livello intracellulare e gli studi hanno dimostrato che l'alcol può inibire l'ossidazione della metionina. I precedenti protocolli che utilizzavano il (13)C-MBT hanno escluso i pazienti che consumano più di 20 g/giorno di alcol. Una bevanda standard equivale a circa 14 g/giorno di alcol (una birra da 12 once, un bicchiere di vino da 5 once o un bicchierino di liquore). Queste informazioni sono state ottenute dal National Institute of Health/National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA):

http://pubs.niaaa.nih.gov/publications/Practitioner/pocketguide/pocket_guide2.htm). Valuteremo anche gli LFT e, in caso di problemi clinici, controlleremo PT/PTT e albumina. Saranno ammissibili i pazienti con funzionalità epatica normale e nessuna storia significativa di abuso di alcol.

CRITERI DI ESCLUSIONE PER GLI STUDI 31P-MRS:

Sebbene i pazienti debbano firmare un consenso informato separato per sottoporsi agli studi (31)P-MRS, l'elenco seguente include alcuni dei criteri generali di esclusione come informazioni per il medico curante. Criteri di esclusione per gli studi (31)P-MRS in aggiunta ai criteri di esclusione generali:

• Incapacità di eseguire esercizi con la gamba dominante
• Claustrofobia e/o incapacità di sdraiarsi nella macchina per la risonanza magnetica
• Dispositivo medico impiantabile in metallo o altri materiali non compatibili con la risonanza magnetica
• Indice di massa corporea inferiore a 19 o superiore a 45
• Precedente trapianto di cellule staminali