Een pilootstudie van metformine bij patiënten met een diagnose van het Li-Fraumeni-syndroom

• INSLUITINGSCRITERIA:
• Alle TP53-kiemlijnmutatie-positieve volwassen patiënten komen in aanmerking voor deze studie. Alle patiënten moeten een gedocumenteerde TP53-kiembaanmutatie hebben.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van kanker moeten in remissie zijn, met een operatie die ten minste 6 maanden voorafgaand aan inschrijving is voltooid en chemotherapie ten minste 1 jaar voorafgaand aan inschrijving is voltooid (behalve voor baselcelcarcinoom van de huid).
• Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar. De doses metformine die in dit onderzoek zijn gebruikt, overschrijden de maximaal aanbevolen dagelijkse dosis voor pediatrische patiënten.
• ECOG prestatiestatus 0 of 1 of Karnofsky groter dan of gelijk aan 70%

• Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Leukocyten*: groter dan of gelijk aan 3.000/microL*
  • Absoluut aantal neutrofielen: groter dan of gelijk aan 1.500/microL
  • Bloedplaatjes: groter dan of gelijk aan 100.000/ microL
  • Totaal bilirubine: Binnen normale institutionele grenzen
  • AST(SGOT) / ALT(SGPT): minder dan of gelijk aan 2,5 keer de institutionele bovengrens van normaal
  • Creatinine: Binnen normale institutionele grenzen OF

  • Creatinineklaring: groter dan of gelijk aan 60 ml/min/1,73 m(2) als serumcreatinine > institutioneel normaal

    • Opmerking: Als leukopenie idiopathisch is en er geen andere significante comorbiditeiten bestaan, worden patiënten niet uitgesloten op basis van hun WBC.
• Metformine is een geneesmiddel van categorie B en kan worden gebruikt om zwangerschapsdiabetes te behandelen. Metforminespiegels die in de moedermelk worden uitgescheiden, lijken laag en niet klinisch significant. Om veiligheidsredenen in het protocol nemen we echter geen zwangere en/of zogende vrouwen in deze studie op als metformine, aangezien dit niet uitgebreid is geëvalueerd bij niet-diabetische zwangere en zogende vrouwen. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Vrouwen die borstvoeding geven, zullen worden geadviseerd om te stoppen met borstvoeding als de moeder wordt behandeld met metformine. Mocht een vrouw zwanger worden of vermoeden dat ze zwanger is tijdens haar deelname aan dit onderzoek, dan dient ze Drs. Annunziata of Walcott, of protocolartsen/onderzoeksteam bij NCI en haar eerstelijnszorgverlener onmiddellijk.
• Het vermogen van de proefpersoon om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

ALGEMENE UITSLUITINGSCRITERIA:

• Patiënten die een stamceltransplantatie hebben ondergaan.
• Huidig ​​gebruik van metformine of andere middelen tegen diabetes, of overgevoeligheid of allergie voor metformine.
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van chronisch alcoholgebruik
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als metformine of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
• Patiënten met congestief hartfalen die farmacologische behandeling nodig hebben.
• Ongecontroleerde intercurrente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.

UITSLUITINGSCRITERIA voor 13C-MBT-ONDERZOEKEN:

Uitsluitingscriteria voor 13C-MBT-onderzoeken naast algemene uitsluitingscriteria (met betrekking tot effecten van orale opname van het toegediende substraat of mitochondriale functie in de lever):

• Maagverlamming
• Short gut syndroom
• Inflammatoire darmziekte*
• Coeliakie
• Pancreasinsufficiëntie of ziekte
• Elke malabsorptieziekte/syndroom
• Chronisch gebruik van protonpompremmers of H2-blokkers dat niet tijdelijk kan worden gestaakt (minstens 48 uur)
• Elk gebruik van paracetamol, aspirine, NSAID of statine binnen 2 dagen na testen (waarvan bekend is dat het de mitochondriale functie beïnvloedt)
• Geneesmiddelen die de mitochondriale functie verstoren als ze 48 uur voorafgaand aan de (13)MBT-test niet kunnen worden stopgezet, worden alleen voor deze test uitgesloten, maar komen in aanmerking voor de rest van het protocol.
• Elk gebruik van orale steroïden binnen 2 weken na testen

• Chronisch alcoholgebruik** gedefinieerd als > 2 standaarddrankjes per dag (meer dan 2 biertjes, 2 glazen wijn of 2 shots sterke drank per dag)

  • Inflammatoire darmaandoeningen zullen alleen worden uitgesloten voor de (13)C-MBT, omdat we, zelfs als ze goed onder controle zijn, niet weten wat het effect kan zijn van chronische ontsteking in de darm en het gebruik van steroïden op de test. De test analyseert uitgeademde CO2 in de adem en dit kan worden beïnvloed door voeding (zware koolhydraten), lichaamsbeweging en bepaalde pathologieën zoals leverziekte. Ook is aangetoond dat pro-inflammatoire mediatoren hepatocellulair letsel veroorzaken dat ook de resultaten van de test kan verstoren.

    • De test wordt momenteel bestudeerd als een vroege detectie, niet-invasieve methode voor levercirrose. Daarom kunnen patiënten die chronisch alcoholgebruik hebben gehad dat overeenkomt met een regelmatig patroon van alcoholgebruik, een onderliggende leveraandoening hebben die de CO2-meting kan beïnvloeden. Verder verandert alcohol de verhouding NADH/NAD intracellulair en onderzoeken hebben aangetoond dat alcohol de oxidatie van methionine kan remmen. Eerdere protocollen die gebruik maakten van de (13)C-MBT hebben patiënten uitgesloten die meer dan 20 g/dag alcohol consumeren. Een standaarddrankje komt overeen met ongeveer 14 g/dag alcohol (een 12 oz bier, een 5 oz glas wijn of een shot sterke drank). Deze informatie is verkregen van het National Institute of Health/National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA):

http://pubs.niaaa.nih.gov/publications/Practitioner/pocketguide/pocket_guide2.htm). We zullen ook LFT's evalueren en als er zich klinische zorgen voordoen, controleren we PT/PTT en albumine. Patiënten met een normale leverfunctie en geen substantiële voorgeschiedenis van alcoholmisbruik komen in aanmerking.

UITSLUITINGSCRITERIA VOOR 31P-MRS-STUDIES:

Hoewel patiënten een afzonderlijke geïnformeerde toestemming moeten ondertekenen om de (31)P-MRS-onderzoeken te ondergaan, bevat de onderstaande lijst enkele van de algemene uitsluitingscriteria als informatie voor de behandelende arts. Uitsluitingscriteria voor (31)P-MRS-onderzoeken naast algemene uitsluitingscriteria:

• Onvermogen om oefeningen uit te voeren met het dominante been
• Claustrofobie en/of niet plat kunnen liggen in een MRI-machine
• Metalen medisch implanteerbaar apparaat of andere MRI-incompatibele materialen
• Body mass index onder de 19 of boven de 45
• Eerdere stamceltransplantatie