En pilotundersøgelse af metformin hos patienter med en diagnose af Li-Fraumeni syndrom

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Alle TP53-kimlinjemutationspositive voksne patienter vil være kvalificerede til denne undersøgelse. Alle patienter skal have en dokumenteret TP53-kimlinjemutation.
• Patienter med kræfthistorie skal være i remission, med operation afsluttet mindst 6 måneder før indskrivning og kemoterapi afsluttet mindst 1 år før indskrivning (undtagen for baselcellekarcinom i huden).
• Alder større end eller lig med 18 år. Doserne af metformin anvendt i denne undersøgelse overstiger den maksimalt anbefalede daglige dosis til den pædiatriske population.
• ECOG-ydelsesstatus 0 eller 1 eller Karnofsky større end eller lig med 70 %

• Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Leukocytter*: større end eller lig med 3.000/mikroL*
  • Absolut neutrofiltal: større end eller lig med 1.500/mikroL
  • Blodplader: større end eller lig med 100.000/ mikroL
  • Total bilirubin: Inden for normale institutionelle grænser
  • AST(SGOT) / ALT(SGPT): mindre end eller lig med 2,5 gange institutionel øvre grænse for normalen
  • Kreatinin: Inden for normale institutionelle grænser ELLER

  • Kreatininclearance: større end eller lig med 60 ml/min/1,73m(2) hvis serum kreatinin > institutionel normal

    • Bemærk: Hvis leukopeni er idiopatisk, og der ikke findes andre signifikante komorbiditeter, vil patienter ikke blive udelukket på grundlag af deres WBC.
• Metformin er et kategori B-lægemiddel og kan bruges til behandling af svangerskabsdiabetes. Niveauer af metformin udskilt i modermælk ser ud til at være lave og ikke klinisk signifikante. Af sikkerhedsmæssige årsager vil vi dog ikke inkludere gravide og/eller ammende kvinder i denne undersøgelse som metformin, da det ikke er blevet grundigt evalueret hos gravide og ammende kvinder, der ikke er diabetiske. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder acceptere at bruge passende prævention (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og så længe studiedeltagelsen varer. Kvinder, der ammer, vil blive rådet til at stoppe amningen, hvis moderen behandles med metformin. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun informere Dr. Annunziata eller Walcott, eller protokollæger/undersøgelsesteam på NCI og hendes primære udbyder med det samme.
• Evne til at forstå og vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

GENERELLE EXKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter, der har fået stamcelletransplantation.
• Nuværende brug af metformin eller andre anti-diabetiske midler, eller overfølsomhed eller allergi over for metformin.
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Patienter med historie med kronisk alkoholbrug
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som metformin eller andre midler, der er brugt i undersøgelsen.
• Patienter med kongestiv hjerteinsufficiens, der kræver farmakologisk behandling.
• Ukontrolleret interaktuel sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.

EXKLUSIONSKRITERIER for 13C-MBT STUDIER:

Eksklusionskriterier for 13C-MBT-studier ud over generelle eksklusionskriterier (vedrørende effekter af oral optagelse af det administrerede substrat eller mitokondriefunktion i leveren):

• Gastrisk parese
• Kort tarm syndrom
• Inflammatorisk tarmsygdom*
• Cøliaki sprøjte
• Bugspytkirtelinsufficiens eller sygdom
• Enhver malabsorptionssygdom/syndrom
• Kronisk PPI-brug eller H2-blokkerbrug, der ikke kan afbrydes midlertidigt (mindst 48 timer)
• Enhver brug af acetaminophen, aspirin, NSAID eller statin inden for 2 dage efter test (kendt for at påvirke mitokondriefunktionen)
• Lægemidler, der forstyrrer mitokondriefunktionen, hvis de ikke kan seponeres 48 timer før (13)MBT-test, vil kun blive udelukket for denne test, men kvalificeret til resten af ​​protokollen.
• Enhver oral steroidbrug inden for 2 uger efter testning

• Kronisk alkoholforbrug** defineret som > 2 standarddrikke om dagen (mere end 2 øl, 2 glas vin eller 2 shots spiritus om dagen)

  • Inflammatorisk tarmsygdom vil kun være udelukkelse for (13)C-MBT, for selv om det er godt kontrolleret, kender vi ikke, hvilken effekt kronisk inflammation i tarmen og steroidbrug kan have på testen. Testen analyserer udåndet CO2 i åndedrættet, og dette kan påvirkes af kost (kulhydrattung), motion og visse patologier som leversygdom. Også pro-inflammatoriske mediatorer har vist sig at forårsage hepatocellulær skade, der også kan interferere med resultaterne af testen.

    • Testen er i øjeblikket ved at blive undersøgt som en tidlig påvisning, ikke-invasiv metode til levercirrhose. Derfor kan patienter, der har haft kronisk alkoholforbrug i overensstemmelse med et regulært alkoholforbrug, have en underliggende leversygdom, der kan påvirke CO2-målingen. Yderligere ændrer alkohol NADH/NAD-forholdet intracellulært, og undersøgelser har vist, at alkohol kan hæmme methioninoxidation. Tidligere protokoller, der anvender (13)C-MBT, har udelukket patienter, der indtager mere end 20 g/dag alkohol. En standarddrik svarer til cirka 14 g/dag alkohol (én 12 oz øl, et 5 oz glas vin eller et skud spiritus). Disse oplysninger er hentet fra National Institute of Health/National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA):

http://pubs.niaaa.nih.gov/publications/Practitioner/pocketguide/pocket_guide2.htm). Vi vil også evaluere LFT'er, og hvis der opstår klinisk bekymring, skal du kontrollere PT/PTT og albumin. Patienter med normal leverfunktion og ingen væsentlig historie med alkoholmisbrug vil være berettiget.

EXKLUSIONSKRITERIER FOR 31P-MRS STUDIER:

Selvom patienter skal underskrive et særskilt informeret samtykke for at gennemgå (31)P-MRS undersøgelserne, indeholder listen nedenfor nogle af de generelle eksklusionskriterier som information til den plejende læge. Eksklusionskriterier for (31)P-MRS undersøgelser ud over generelle eksklusionskriterier:

• Manglende evne til at udføre træning med dominerende ben
• Klaustrofobi og/eller manglende evne til at ligge fladt i MR-maskine
• Medicinsk implanterbar metalanordning eller andre MRI-inkompatible materialer
• Body mass index under 19 eller over 45
• Forudgående stamcelletransplantation