Studie fáze II s Cabozantinibem pro léčbu radiojódu (RAI)-refrakterního diferencovaného karcinomu štítné žlázy (DTC) v nastavení první linie

Kritéria pro zařazení:

• Subjekt má histologickou nebo cytologickou diagnózu nádoru DTC (včetně špatně diferencovaného karcinomu štítné žlázy, ale ne anaplastického karcinomu štítné žlázy), který je metastatický nebo neresekovatelný a splňuje následující kritéria: a. Subjekty musí mít progresivní onemocnění, jak je definováno kritérii RECIST 1.1 při srovnávání výchozích skenů s těmi získanými během předchozích 14 měsíců A b. Subjekt musí mít RAIrefrakterní onemocnění na základě alespoň jednoho z následujících: i. Předchozí dávka RAI přesahující 600 mCi ii. Progrese onemocnění během 18 měsíců po dávce 100 mCi iii. Přítomnost cílových lézí definovaných upravenými kritérii RECIST, které nezabírají RAI.
• Subjekt měl během 28 dnů před první dávkou cabozantinibu vyhodnocena všechna známá místa onemocnění, např. pomocí počítačové tomografie (CT), zobrazování magnetickou rezonancí (MRI), kostního skenu podle potřeby.
• Subjekt je v den udělení souhlasu 18 let.
• Subjekt má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Subjekt má funkci orgánů a kostní dřeně a laboratorní hodnoty během 4 dnů před první dávkou cabozantinibu: a. Absolutní počet neutrofilů (ANC) 1500/mm3 bez podpory faktoru stimulujícího kolonie b. Krevní destičky 100 000/mm3 c. Hemoglobin 9 g/dl d. Bilirubin 1,5 horní hranice normy (ULN). U subjektů se známou Gilbertovou chorobou, bilirubin 3,0 mg/dl e. Sérový albumin 2,0 g/dl f. Sérový kreatinin 1,5 ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) 50 ml/strana 9 z 16 min. Pro odhad clearance kreatininu by se měla použít Cockcroftova a Gaultova rovnice: Muž: CrCl(ml/min) = (140 - věk) × hmotnost (kg) / (sérový kreatinin × 72) Žena: Vynásobte výše uvedený výsledek 0,85 g. Alanin aminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) 3,0 ULN h. Lipáza 2,0 x horní hranice normálu a bez radiologických nebo klinických známek pankreatitidy i. Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) 1 j. Sérový fosfor, vápník, hořčík a draslík LLN
• Subjekt je schopen porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je a podepsal dokument informovaného souhlasu.
• Sexuálně aktivní subjekty (muži a ženy) musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných bariérových metod antikoncepce (např. mužského nebo ženského kondomu) v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků), i když je perorální používají se i antikoncepce. Všechny subjekty s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s použitím jak bariérové ​​metody, tak druhé metody antikoncepce v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků).
• Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test. Ženy ve fertilním věku zahrnují ženy, které prodělaly menarché a které nepodstoupily úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo nejsou postmenopauzální. Postmenopauza je definována jako amenorea 12 po sobě jdoucích měsíců. Poznámka: Ženy, které mají amenoreu 12 nebo více měsíců, jsou stále považovány za ženy ve fertilním věku, pokud je amenorea pravděpodobně způsobena předchozí chemoterapií, antiestrogeny, ovariální supresí nebo jakýmkoli jiným reverzibilním důvodem.
• K odběru je k dispozici archivovaný vzorek nádoru.

Kritéria vyloučení:

• Subjekt dostal cytotoxickou chemoterapii (včetně výzkumné cytotoxické chemoterapie), biologická činidla (např. cytokiny nebo protilátky) nebo jakoukoli jinou protirakovinnou systémovou terapii (včetně multikinázových inhibitorů).
• Předchozí léčba cabozantinibem
• Subjekt podstoupil radiační terapii: a. do dutiny hrudní, břicha nebo pánve do 3 měsíců od první dávky studijní léčby, která má přetrvávající komplikace nebo je bez úplného zotavení a zhojení (jsou povoleny změny CT související s léčbou zářením, které nejsou klinicky významné). b. do kostních nebo mozkových metastáz do 14 dnů od první dávky studijní léčby c. na jakékoli jiné místo (místa) do 28 dnů od první dávky studijní léčby
• Subjekt byl léčen radionuklidy během 6 týdnů od první dávky studijní léčby
• Subjekt dostal jakýkoli jiný typ zkoumané látky během 28 dnů před první dávkou studijní léčby.
• Subjekt se nezotavil na výchozí hodnotu nebo stupeň CTCAE 1 z toxicity v důsledku všech předchozích terapií kromě alopecie a dalších neklinicky významných AE (např. albumin).
• Subjekt má primární nádor na mozku.
• Subjekt má aktivní mozkové metastázy nebo epidurální onemocnění, kteří nebyli léčeni radiační terapií (Poznámka: Subjekty s mozkovými metastázami dříve léčenými ozářením celého mozku nebo radiochirurgií nebo subjekty s epidurálním onemocněním dříve léčeným ozařováním nebo chirurgickým zákrokem, kteří jsou asymptomatičtí a nepotřebují vhodná léčba steroidy po dobu alespoň 2 týdnů před zahájením studijní léčby. Neurochirurgická resekce mozkových metastáz nebo biopsie mozku jsou povoleny, pokud jsou dokončeny alespoň 2 měsíce před zahájením studijní léčby. (K potvrzení způsobilosti je vyžadováno základní zobrazení mozku pomocí CT nebo MRI s kontrastem u subjektů se známými mozkovými metastázami.)
• Subjekt má test protrombinového času (PT)/International Normalized Ratio (INR) nebo parciálního tromboplastinového času (PTT) 1,3 laboratorní hodnoty ULN během 7 dnů před první dávkou studijní léčby.
• Subjekt vyžaduje souběžnou léčbu v terapeutických dávkách antikoagulancii, jako je warfarin nebo činidla příbuzná warfarinu, heparin, trombin nebo inhibitory faktoru Xa nebo antiagregační činidla (např. klopidogrel). Jsou povoleny nízké dávky aspirinu (81 mg/den), nízké dávky warfarinu (1 mg/den) a profylaktický nízkomolekulární heparin (LMWH).
• Subjekt vyžaduje chronickou souběžnou léčbu silnými induktory CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital a třezalka tečkovaná).
• Subjekt zažil některou z následujících situací: a. klinicky významné gastrointestinální krvácení během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby b. hemoptýza 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby c. jakékoli další příznaky svědčící pro plicní krvácení během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby
• Subjekt má radiografický důkaz kavitující plicní léze (lézí)
• Subjekt má nádor v kontaktu s jakoukoli hlavní krevní cévou, napadá ji nebo ji obklopuje
• Subjekt má známky nádoru napadajícího GI trakt (jícen, žaludek, tenké nebo tlusté střevo, konečník nebo řitní otvor) nebo jakýkoli důkaz endotracheálního nebo endobronchiálního nádoru během 28 dnů před první dávkou cabozantinibu.
• Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění zahrnující, ale bez omezení, následující stavy: a. Kardiovaskulární poruchy včetně i. Městnavé srdeční selhání (CHF): New York Heart Association (NYHA) třída III (střední) nebo třída IV (těžké) v době screeningu ii. Souběžná nekontrolovaná hypertenze definovaná jako setrvalý TK 140 mm Hg systolický nebo 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě během 7 dnů od první dávky studijní léčby iii. Jakákoli anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu iv.

Cokoli z následujícího během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby: nestabilní angina pectoris klinicky významné srdeční arytmie cévní mozková příhoda (včetně TIA nebo jiné ischemické příhody) infarkt myokardu tromboembolická příhoda vyžadující terapeutickou antikoagulaci (Poznámka: subjekty s žilním filtrem (např. vena cava filter) nejsou způsobilí pro tuto studii) b. Gastrointestinální poruchy, zejména ty spojené s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle, včetně: i. Cokoli z následujícího během 28 dnů před první dávkou studijní léčby nitrobřišní nádor/metastázy invadující GI sliznici aktivní peptický vřed, zánětlivé onemocnění střev (včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby), divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida, malabsorpční syndrom ii. Cokoli z následujícího během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby: břišní píštěl gastrointestinální perforace obstrukce střev nebo obstrukce vývodu žaludku nitrobřišní absces. Poznámka: Úplné vymizení nitrobřišního abscesu musí být potvrzeno před zahájením léčby cabozantinibem i pokud se absces objevil více než 6 měsíců před první dávkou studijní léčby. C. d. další poruchy spojené s vysokým rizikem tvorby píštěle, včetně umístění PEG trubice během 3 měsíců před první dávkou studijní terapie. Jiné klinicky významné poruchy, jako jsou: i. aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu během 28 dnů před první dávkou studijní léčby ii. závažná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti během 28 dnů před první dávkou studijní léčby iii. historie transplantace orgánů iv. současná nekompenzovaná hypotyreóza nebo dysfunkce štítné žlázy během 7 dnů před první dávkou studijní léčby v. anamnéza velkého chirurgického zákroku takto: (1) Velký chirurgický zákrok do 3 měsíců od první dávky cabozantinibu, pokud nebyly žádné komplikace při hojení ran nebo během 6 měsíců první dávky cabozantinibu, pokud se vyskytly komplikace rány (2) Menší chirurgický zákrok do 1 měsíce od první dávky cabozantinibu, pokud nebyly žádné komplikace při hojení ran nebo do 3 měsíců od první dávky cabozantinibu, pokud se vyskytly komplikace v ráně Kromě toho kompletní hojení ran po předchozí operaci musí být potvrzeno nejméně 28 dní před první dávkou cabozantinibu bez ohledu na dobu od operace

• Subjekt není schopen polykat tablety
• Subjekt má opravený QT interval vypočítaný pomocí Fridericia vzorce (QTcF) 500 ms během 28 dnů před randomizací. . Poznámka: Pokud se zjistí, že počáteční QTcF je 500 ms, měla by být provedena dvě další EKG s odstupem alespoň 3 minut. Pokud je průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF 500 ms, subjekt splňuje způsobilost v tomto ohledu
• Subjekt je těhotná nebo kojí.
• Subjekt má dříve identifikovanou alergii nebo přecitlivělost na složky formulace studijní léčby. 21. Subjekt není schopen nebo ochoten dodržovat protokol studie nebo plně spolupracovat se zkoušejícím nebo zmocněnou osobou.