Eine Phase-II-Studie mit Cabozantinib zur Behandlung von Radiojod (RAI)-refraktärem differenziertem Schilddrüsenkarzinom (DTC) in der Erstlinientherapie

Einschlusskriterien:

• Das Subjekt hat eine histologische oder zytologische Diagnose eines DTC-Tumors (einschließlich schlecht differenziertem Schilddrüsenkrebs, aber nicht anaplastischem Schilddrüsenkrebs), der metastasiert oder nicht resezierbar ist und die folgenden Kriterien erfüllt: a. Die Probanden müssen eine fortschreitende Krankheit gemäß den RECIST 1.1-Kriterien haben, wenn sie Ausgangsscans mit denen vergleichen, die innerhalb der letzten 14 Monate erhalten wurden UND b. Das Subjekt muss eine RAI-refraktäre Krankheit haben, die auf mindestens einem der folgenden Gründe basiert: i. Vorherige RAI-Dosis von mehr als 600 mCi ii. Fortschreiten der Krankheit innerhalb von 18 Monaten nach einer Dosis von 100 mCi iii. Vorhandensein von Zielläsionen gemäß Definition durch modifizierte RECIST-Kriterien, die RAI nicht berücksichtigen.
• Der Proband wurde innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib an allen bekannten Krankheitsherden untersucht, z
• Das Subjekt ist am Tag der Einwilligung 18 Jahre alt.
• Das Subjekt hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
• Innerhalb von 4 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib weist der Proband folgende Organ- und Knochenmarksfunktionen und Laborwerte auf: a. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) 1500/mm3 ohne Unterstützung des Kolonie-stimulierenden Faktors b. Blutplättchen 100.000/mm3 c. Hämoglobin 9 g/dL d. Bilirubin 1,5 die obere Grenze des Normalwerts (ULN). Bei Personen mit bekannter Gilbert-Krankheit Bilirubin 3,0 mg/dL e. Serumalbumin 2,0 g/dl f. Serum-Kreatinin 1,5 ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) 50 ml/Seite 9 von 16 min. Zur Schätzung der Kreatinin-Clearance sollte die Gleichung von Cockcroft und Gault verwendet werden: Männlich: CrCl(ml/min) = (140 – Alter) × wt (kg) / (Serum-Kreatinin × 72) Weiblich: Multiplizieren Sie das obige Ergebnis mit 0,85 g Alanin Aminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) 3,0 ULN h. Lipase 2,0 x die obere Normgrenze und kein radiologischer oder klinischer Hinweis auf Pankreatitis i. Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) 1 j. Serum-Phosphor, Calcium, Magnesium und Kalium LLN
• Das Subjekt ist in der Lage, die Protokollanforderungen zu verstehen und einzuhalten, und hat das Dokument zur Einverständniserklärung unterzeichnet.
• Sexuell aktive Probanden (Männer und Frauen) müssen zustimmen, medizinisch anerkannte Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondome für Männer oder Frauen) während der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation(en) zu verwenden, auch wenn sie oral verabreicht werden Verhütungsmittel werden ebenfalls verwendet. Alle reproduktionsfähigen Probanden müssen zustimmen, sowohl eine Barrieremethode als auch eine zweite Methode der Empfängnisverhütung im Verlauf der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis des/der Studienmedikaments/e anzuwenden.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest haben. Frauen im gebärfähigen Alter schließen Frauen mit Menarche ein, die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation unterzogen haben (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) oder die nicht postmenopausal sind. Postmenopause ist definiert als Amenorrhoe 12 aufeinanderfolgende Monate. Hinweis: Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten amenorrhoisch sind, gelten immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Antiöstrogene, ovarielle Suppression oder einen anderen reversiblen Grund zurückzuführen ist.
• Eine archivierte Tumorprobe steht zur Abholung bereit.

Ausschlusskriterien:

• Das Subjekt hat eine zytotoxische Chemotherapie (einschließlich zytotoxischer Prüfchemotherapie), biologische Wirkstoffe (z. B. Zytokine oder Antikörper) oder eine andere systemische Antikrebstherapie (einschließlich Multi-Kinase-Inhibitoren) erhalten.
• Vorbehandlung mit Cabozantinib
• Das Subjekt hat eine Strahlentherapie erhalten: a. der Brusthöhle, des Abdomens oder des Beckens innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments mit anhaltenden Komplikationen oder ohne vollständige Genesung und Heilung (CT-Veränderungen im Zusammenhang mit der Strahlenbehandlung, die klinisch nicht signifikant sind, sind zulässig). B. Knochen- oder Hirnmetastasen innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments c. innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments an eine andere Stelle(n).
• Der Proband hat innerhalb von 6 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Radionuklidbehandlung erhalten
• Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine andere Art von Prüfsubstanz erhalten.
• Der Proband hat sich von der Toxizität aufgrund aller vorherigen Therapien, mit Ausnahme von Alopezie und anderen nicht klinisch signifikanten UE (z. Albumin).
• Das Subjekt hat einen primären Hirntumor.
• Der Proband hat aktive Hirnmetastasen oder eine Epiduralerkrankung, die nicht mit Strahlentherapie behandelt wurden (Hinweis: Probanden mit Hirnmetastasen, die zuvor mit Ganzhirnbestrahlung oder Radiochirurgie behandelt wurden, oder Probanden mit Epiduralerkrankung, die zuvor mit Bestrahlung oder Operation behandelt wurden, die asymptomatisch sind und keine benötigen Steroidbehandlung für mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung sind förderfähig. Eine neurochirurgische Resektion von Hirnmetastasen oder eine Hirnbiopsie ist zulässig, wenn sie mindestens 2 Monate vor Beginn der Studienbehandlung durchgeführt wurden. (Grundlegende Bildgebung des Gehirns mit kontrastmittelverstärkten CT- oder MRT-Scans für Patienten mit bekannten Hirnmetastasen ist erforderlich, um die Eignung zu bestätigen.)
• Der Proband hat innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Test der Prothrombinzeit (PT)/International Normalized Ratio (INR) oder der partiellen Thromboplastinzeit (PTT) 1,3 der Labor-ULN.
• Das Subjekt benötigt eine gleichzeitige Behandlung in therapeutischen Dosen mit Antikoagulantien wie Warfarin oder mit Warfarin verwandten Mitteln, Heparin, Thrombin oder Faktor-Xa-Inhibitoren oder Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Clopidogrel). Niedrig dosiertes Aspirin (81 mg/Tag), niedrig dosiertes Warfarin (1 mg/Tag) und prophylaktisches niedermolekulares Heparin (LMWH) sind erlaubt.
• Das Subjekt benötigt eine chronische Begleitbehandlung mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital und Johanniskraut).
• Das Subjekt hat eine der folgenden Erfahrungen gemacht: a. klinisch signifikante gastrointestinale Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung b. Hämoptyse von 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments c. alle anderen Anzeichen, die auf eine Lungenblutung hinweisen, innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Das Subjekt hat röntgenologische Beweise für kavitierende Lungenläsion(en)
• Das Subjekt hat einen Tumor, der mit größeren Blutgefäßen in Kontakt steht, in sie eindringt oder diese umschließt
• Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib Anzeichen eines Tumors, der in den Gastrointestinaltrakt (Speiseröhre, Magen, Dünn- oder Dickdarm, Rektum oder Anus) eindringt, oder Anzeichen eines endotrachealen oder endobronchialen Tumors.
• Der Proband hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände: a. Herz-Kreislauf-Erkrankungen einschließlich i. Kongestive Herzinsuffizienz (CHF): Klasse III (mäßig) oder Klasse IV (schwer) der New York Heart Association (NYHA) zum Zeitpunkt des Screenings ii. Gleichzeitige unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck 140 mm Hg systolisch oder 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung iii. Jegliche Anamnese eines angeborenen Long-QT-Syndroms iv.

Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung: instabile Angina pectoris klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen Schlaganfall (einschließlich TIA oder andere ischämische Ereignisse) Myokardinfarkt thromboembolische Ereignisse, die eine therapeutische Antikoagulation erfordern (Hinweis: Patienten mit einem venösen Filter (z. Hohlvenenfilter) sind für diese Studie nicht geeignet) b. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, insbesondere solche, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind, einschließlich: i. Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung intraabdomineller Tumor/Metastasen, die in die GI-Schleimhaut eindringen aktive peptische Ulkuskrankheit, entzündliche Darmerkrankung (einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Appendizitis-Malabsorptionssyndrom ii. Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung: Bauchfistel Magen-Darm-Perforation Darmverschluss oder Magenausgangsverschluss intraabdomineller Abszess. Hinweis: Die vollständige Auflösung eines intraabdominalen Abszesses muss sogar vor Beginn der Behandlung mit Cabozantinib bestätigt werden wenn der Abszess mehr als 6 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments aufgetreten ist. C. Andere Erkrankungen, die mit einem hohen Risiko einer Fistelbildung verbunden sind, einschließlich der Platzierung einer PEG-Sonde innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studientherapie d. Andere klinisch signifikante Erkrankungen wie: i. aktive Infektion, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Behandlung erfordert ii. schwere nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung iii. Geschichte der Organtransplantation iv. gleichzeitige nicht kompensierte Hypothyreose oder Schilddrüsenfunktionsstörung innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung vs. Anamnese eines größeren chirurgischen Eingriffs wie folgt: (1) Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Gabe von Cabozantinib, wenn keine Wundheilungskomplikationen aufgetreten sind, oder innerhalb von 6 Monaten der ersten Cabozantinib-Dosis bei Wundkomplikationen (2) Kleinere Operation innerhalb von 1 Monat nach der ersten Cabozantinib-Dosis, wenn keine Wundheilungskomplikationen aufgetreten sind, oder innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Cabozantinib-Dosis, wenn Wundkomplikationen aufgetreten sind Darüber hinaus vollständig Die Wundheilung nach einer vorangegangenen Operation muss unabhängig von der Zeit nach der Operation mindestens 28 Tage vor der ersten Cabozantinib-Dosis bestätigt werden

• Das Subjekt ist nicht in der Lage, Tabletten zu schlucken
• Das Subjekt hat innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung ein korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) von 500 ms. . Hinweis: Wenn das anfängliche QTcF 500 ms beträgt, sollten zwei zusätzliche EKGs im Abstand von mindestens 3 Minuten durchgeführt werden. Wenn der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF 500 ms beträgt, erfüllt der Proband die Eignung in dieser Hinsicht
• Das Subjekt ist schwanger oder stillt.
• Der Proband hat eine zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Komponenten der Studienbehandlungsformulierung. 21. Der Proband ist nicht in der Lage oder nicht bereit, sich an das Studienprotokoll zu halten oder vollständig mit dem Prüfer oder Beauftragten zu kooperieren.