Um estudo de fase II de cabozantinibe para o tratamento de carcinoma diferenciado de tireoide (CDT) refratário a radioiodo (RAI) no cenário de primeira linha

Critério de inclusão:

• O sujeito tem um diagnóstico histológico ou citológico de um tumor DTC (incluindo câncer de tireoide pouco diferenciado, mas não câncer de tireoide anaplásico) que é metastático ou irressecável e preenche os seguintes critérios: a. Os indivíduos devem ter doença progressiva conforme definido pelos critérios RECIST 1.1 ao comparar varreduras de linha de base com aquelas obtidas nos últimos 14 meses E b. O sujeito deve ter doença refratária ao RAI com base em pelo menos um dos seguintes: i. Dose anterior de RAI superior a 600 mCi ii. Progressão da doença dentro de 18 meses após uma dose de 100 mCi iii. Presença de lesões alvo conforme definido pelos critérios RECIST modificados que não utilizam RAI.
• O sujeito teve uma avaliação de todos os locais de doença conhecidos, por exemplo, por tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (MRI), cintilografia óssea conforme apropriado, dentro de 28 dias antes da primeira dose de cabozantinibe
• O sujeito tem 18 anos no dia do consentimento.
• O sujeito tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• O sujeito tem função de órgão e medula e valores laboratoriais como segue dentro de 4 dias antes da primeira dose de cabozantinib: a. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) 1500/mm3sem suporte de fator estimulador de colônia b. Plaquetas 100.000/mm3 c. Hemoglobina 9 g/dL d. Bilirrubina 1,5 o limite superior do normal (LSN). Para indivíduos com doença de Gilbert conhecida, bilirrubina 3,0 mg/dL e. Albumina sérica 2,0 g/dl f. Creatinina sérica 1,5 LSN ou depuração de creatinina (CrCl) 50 mL/Página 9 de 16 min. Para estimar a depuração da creatinina, a equação de Cockcroft e Gault deve ser usada: Masculino: CrCl(mL/min) = (140 - idade) × peso (kg) / (creatinina sérica × 72) Feminino: Multiplique o resultado acima por 0,85 g.Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) 3,0 LSN h. Lipase 2,0 x o limite superior do normal e nenhuma evidência radiológica ou clínica de pancreatite i. Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) 1 j. Fósforo sérico, cálcio, magnésio e potássio LLN
• O sujeito é capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo e assinou o documento de consentimento informado.
• Indivíduos sexualmente ativos (homens e mulheres) devem concordar em usar métodos contraceptivos de barreira aceitos clinicamente (por exemplo, preservativo masculino ou feminino) durante o curso do estudo e por 4 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo, mesmo que oral anticoncepcionais também são usados. Todos os indivíduos com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método de barreira e um segundo método de controle de natalidade durante o estudo e por 4 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo na triagem. Mulheres com potencial para engravidar incluem mulheres que tiveram menarca e que não foram submetidas à esterilização cirúrgica bem-sucedida (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou que não estão na pós-menopausa. A pós-menopausa é definida como amenorréia por 12 meses consecutivos. Nota: as mulheres que estiveram amenorréicas por 12 meses ou mais ainda são consideradas com potencial para engravidar se a amenorréia for possivelmente devida a quimioterapia anterior, antiestrogênios, supressão ovariana ou qualquer outro motivo reversível.
• Uma amostra de tumor arquivada está disponível para coleta.

Critério de exclusão:

• O sujeito recebeu quimioterapia citotóxica (incluindo quimioterapia citotóxica experimental), agentes biológicos (por exemplo, citocinas ou anticorpos) ou qualquer outra terapia sistêmica anti-câncer (incluindo inibidores multiquinase).
• Tratamento prévio com cabozantinib
• O sujeito recebeu radioterapia: a. para a cavidade torácica, abdômen ou pelve dentro de 3 meses da primeira dose do tratamento do estudo que apresenta complicações contínuas ou está sem recuperação e cicatrização completas (alterações de TC relacionadas ao tratamento com radiação que não são clinicamente significativas são permitidas). b. para metástase óssea ou cerebral dentro de 14 dias após a primeira dose do tratamento do estudo c. para qualquer outro local(is) dentro de 28 dias da primeira dose do tratamento do estudo
• O sujeito recebeu tratamento com radionuclídeos dentro de 6 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo
• O sujeito recebeu qualquer outro tipo de agente experimental dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• O sujeito não se recuperou da linha de base ou CTCAE Grau 1 da toxicidade devido a todas as terapias anteriores, exceto alopecia e outros EAs não clinicamente significativos (por exemplo, albumina).
• O sujeito tem um tumor cerebral primário.
• O indivíduo tem metástases cerebrais ativas ou doença epidural que não foi tratado com radioterapia (Nota: indivíduos com metástases cerebrais previamente tratados com radiação cerebral total ou radiocirurgia ou indivíduos com doença epidural previamente tratados com radiação ou cirurgia que são assintomáticos e não requerem tratamento com esteroides por pelo menos 2 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo são elegíveis. A ressecção neurocirúrgica de metástases cerebrais ou biópsia cerebral é permitida se concluída pelo menos 2 meses antes de iniciar o tratamento do estudo. (Imagens cerebrais de linha de base com tomografia computadorizada ou ressonância magnética com contraste para indivíduos com metástases cerebrais conhecidas são necessárias para confirmar a elegibilidade.)
• O sujeito tem teste de tempo de protrombina (PT)/International Normalized Ratio (INR) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) 1,3 o ULN laboratorial dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• O sujeito requer tratamento concomitante, em doses terapêuticas, com anticoagulantes como varfarina ou agentes relacionados à varfarina, heparina, trombina ou inibidores do fator Xa ou agentes antiplaquetários (por exemplo, clopidogrel). Aspirina em baixa dose (81 mg/dia), varfarina em baixa dose (1mg/dia) e heparina de baixo peso molecular (HBPM) profilática são permitidas.
• O sujeito requer tratamento concomitante crônico de indutores fortes do CYP3A4 (por exemplo, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital e erva de São João).
• O sujeito experimentou qualquer um dos seguintes: a. sangramento gastrointestinal clinicamente significativo dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo b. hemoptise de 0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo c. quaisquer outros sinais indicativos de hemorragia pulmonar dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
• O sujeito tem evidência radiográfica de lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s)
• O sujeito tem tumor em contato com, invadindo ou envolvendo qualquer vaso sanguíneo importante
• O sujeito tem evidência de tumor invadindo o trato GI (esôfago, estômago, intestino delgado ou grosso, reto ou ânus), ou qualquer evidência de tumor endotraqueal ou endobrônquico dentro de 28 dias antes da primeira dose de cabozantinibe.
• O sujeito tem doença intercorrente ou recente não controlada, significativa, incluindo, entre outras, as seguintes condições: a. Distúrbios cardiovasculares, incluindo i. Insuficiência cardíaca congestiva (CHF): New York Heart Association (NYHA) Classe III (moderada) ou Classe IV (grave) no momento da triagem ii. Hipertensão concomitante não controlada definida como PA sustentada 140 mm Hg sistólica ou 90 mm Hg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal dentro de 7 dias da primeira dose do tratamento do estudo iii. Qualquer história de síndrome do QT longo congênito iv.

Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo: angina pectoris instável arritmias cardíacas clinicamente significativas acidente vascular cerebral (incluindo AIT ou outro evento isquêmico) infarto do miocárdio evento tromboembólico que requer anticoagulação terapêutica (Nota: indivíduos com um filtro venoso (p. filtro de veia cava) não são elegíveis para este estudo) b. Distúrbios gastrointestinais, particularmente aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula, incluindo: i. Qualquer um dos seguintes dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo tumor intra-abdominal/metástases que invadem a mucosa GI úlcera péptica ativa, doença inflamatória intestinal (incluindo colite ulcerativa e doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite sintomática ou síndrome de má absorção de apendicite ii. Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo: fístula abdominal perfuração gastrointestinal obstrução intestinal ou obstrução da saída gástrica abscesso intra-abdominal. Nota: A resolução completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes de iniciar o tratamento com cabozantinibe, mesmo se o abscesso ocorreu mais de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo. c. Outros distúrbios associados a um alto risco de formação de fístula, incluindo colocação de tubo PEG dentro de 3 meses antes da primeira dose da terapia em estudo d. Outros distúrbios clinicamente significativos, tais como: i. infecção ativa requerendo tratamento sistêmico dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo ii. ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo iii. história de transplante de órgãos iv. hipotireoidismo descompensado concomitante ou disfunção da tireoide dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo v. história de cirurgia de grande porte como segue: (1) cirurgia de grande porte dentro de 3 meses após a primeira dose de cabozantinibe se não houve complicações na cicatrização de feridas ou dentro de 6 meses da primeira dose de cabozantinibe se houve complicações na ferida (2) Pequena cirurgia dentro de 1 mês após a primeira dose de cabozantinibe se não houve complicações na cicatrização da ferida ou dentro de 3 meses após a primeira dose de cabozantinibe se houve complicações na ferida Além disso completo a cicatrização de feridas de cirurgia prévia deve ser confirmada pelo menos 28 dias antes da primeira dose de cabozantinibe, independentemente do tempo de cirurgia

• O sujeito é incapaz de engolir comprimidos
• O sujeito tem um intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) 500 ms dentro de 28 dias antes da randomização. . Observação: se o QTcF inicial for de 500 ms, dois EKGs adicionais separados por pelo menos 3 minutos devem ser realizados. Se a média desses três resultados consecutivos para QTcF for 500 ms, o sujeito atende à elegibilidade a esse respeito
• O sujeito está grávida ou amamentando.
• O sujeito tem uma alergia previamente identificada ou hipersensibilidade aos componentes da formulação de tratamento do estudo. 21. O sujeito não pode ou não quer cumprir o protocolo do estudo ou cooperar totalmente com o investigador ou pessoa designada.