Un essai de phase II sur le cabozantinib pour le traitement du carcinome thyroïdien différencié (DTC) réfractaire à l'iode radioactif (RAI) dans le cadre de la première ligne

Critère d'intégration:

• Le sujet a un diagnostic histologique ou cytologique d'une tumeur DTC (y compris un cancer de la thyroïde mal différencié mais pas un cancer de la thyroïde anaplasique) qui est métastatique ou non résécable et remplit les critères suivants : a. Les sujets doivent avoir une maladie évolutive telle que définie par les critères RECIST 1.1 lors de la comparaison des analyses de base à celles obtenues au cours des 14 mois précédents ET b. Le sujet doit avoir une maladie réfractaire à l'IRA basée sur au moins l'un des éléments suivants : i. Dose antérieure de RAI dépassant 600 mCi ii. Progression de la maladie dans les 18 mois suivant une dose de 100 mCi iii. Présence de lésions cibles telles que définies par les critères RECIST modifiés qui ne reprennent pas le RAI.
• Le sujet a subi une évaluation de tous les sites connus de la maladie, par exemple, par tomodensitométrie (TDM), imagerie par résonance magnétique (IRM), scintigraphie osseuse, le cas échéant, dans les 28 jours précédant la première dose de cabozantinib
• Le sujet a 18 ans au jour du consentement.
• Le sujet a un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Le sujet a une fonction des organes et de la moelle et des valeurs de laboratoire comme suit dans les 4 jours précédant la première dose de cabozantinib : a. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) 1 500/mm3 sans soutien du facteur de stimulation des colonies b. Plaquettes 100 000/mm3 c. Hémoglobine 9 g/dL d.Bilirubine 1,5 la limite supérieure de la normale (LSN). Pour les sujets atteints de la maladie de Gilbert connue, bilirubine 3,0 mg/dL e. Albumine sérique 2,0 g/dl f. Créatinine sérique 1,5 LSN ou clairance de la créatinine (ClCr) 50 mL/Page 9 sur 16 min. Pour l'estimation de la clairance de la créatinine, l'équation de Cockcroft et Gault doit être utilisée : Homme : ClCr(mL/min) = (140 - âge) × poids (kg) / (créatinine sérique × 72) Femme : Multipliez le résultat ci-dessus par 0,85 g.Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) 3,0 LSN h. Lipase 2,0 x la limite supérieure de la normale et aucun signe radiologique ou clinique de pancréatite i. Rapport protéines urinaires/créatinine (UPCR) 1 j. Phosphore, calcium, magnésium et potassium sériques LLN
• Le sujet est capable de comprendre et de se conformer aux exigences du protocole et a signé le document de consentement éclairé.
• Les sujets sexuellement actifs (hommes et femmes) doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception de barrière médicalement acceptées (par exemple, préservatif masculin ou féminin) au cours de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude, même s'ils sont oraux. des contraceptifs sont également utilisés. Tous les sujets en âge de procréer doivent accepter d'utiliser à la fois une méthode de barrière et une deuxième méthode de contraception au cours de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage. Les femmes en âge de procréer comprennent les femmes qui ont eu leurs premières règles et qui n'ont pas subi de stérilisation chirurgicale réussie (hystérectomie, ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie bilatérale) ou qui ne sont pas ménopausées. La postménopause est définie comme une aménorrhée de 12 mois consécutifs. Remarque : les femmes en aménorrhée depuis 12 mois ou plus sont toujours considérées comme en âge de procréer si l'aménorrhée est possiblement due à une chimiothérapie antérieure, des anti-œstrogènes, une suppression ovarienne ou toute autre raison réversible.
• Un spécimen de tumeur archivé est disponible pour la collecte.

Critère d'exclusion:

• Le sujet a reçu une chimiothérapie cytotoxique (y compris une chimiothérapie cytotoxique expérimentale), des agents biologiques (par exemple, des cytokines ou des anticorps) ou toute autre thérapie systémique anticancéreuse (y compris des inhibiteurs multi-kinases).
• Traitement antérieur par cabozantinib
• Le sujet a reçu une radiothérapie : a. à la cavité thoracique, à l'abdomen ou au bassin dans les 3 mois suivant la première dose du traitement à l'étude qui présente des complications en cours ou qui n'a pas complètement récupéré et cicatrisé (les modifications CT liées à la radiothérapie qui ne sont pas cliniquement significatives sont autorisées). b. à des métastases osseuses ou cérébrales dans les 14 jours suivant la première dose du traitement à l'étude c. à tout autre site dans les 28 jours suivant la première dose du traitement à l'étude
• Le sujet a reçu un traitement radionucléide dans les 6 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude
• Le sujet a reçu tout autre type d'agent expérimental dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Le sujet n'a pas récupéré à la ligne de base ou au grade CTCAE 1 de la toxicité due à tous les traitements antérieurs, à l'exception de l'alopécie et d'autres EI non cliniquement significatifs (par ex. albumine).
• Le sujet a une tumeur cérébrale primitive.
• Le sujet a des métastases cérébrales actives ou une maladie péridurale qui n'ont pas été traitées par radiothérapie (Remarque : les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traités par radiothérapie du cerveau entier ou radiochirurgie ou les sujets atteints d'une maladie péridurale précédemment traités par radiothérapie ou chirurgie qui sont asymptomatiques et ne nécessitent pas un traitement stéroïdien pendant au moins 2 semaines avant le début du traitement de l'étude sont éligibles. La résection neurochirurgicale des métastases cérébrales ou la biopsie cérébrale est autorisée si elle est effectuée au moins 2 mois avant le début du traitement de l'étude. (Une imagerie cérébrale de base avec des tomodensitogrammes ou des IRM à contraste amélioré pour les sujets présentant des métastases cérébrales connues est nécessaire pour confirmer l'éligibilité.)
• Le sujet a un test de temps de prothrombine (PT) / rapport international normalisé (INR) ou de temps de thromboplastine partielle (PTT) 1.3 l'ULN de laboratoire dans les 7 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
• Le sujet nécessite un traitement concomitant, à des doses thérapeutiques, avec des anticoagulants tels que la warfarine ou des agents apparentés à la warfarine, l'héparine, la thrombine ou des inhibiteurs du facteur Xa, ou des agents antiplaquettaires (par exemple, le clopidogrel). L'aspirine à faible dose (81 mg/jour), la warfarine à faible dose (1 mg/jour) et l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) prophylactique sont autorisées.
• Le sujet nécessite un traitement concomitant chronique d'inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, la dexaméthasone, la phénytoïne, la carbamazépine, la rifampicine, la rifabutine, la rifapentine, le phénobarbital et le millepertuis).
• Le sujet a vécu l'une des situations suivantes : a. saignement gastro-intestinal cliniquement significatif dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude b. hémoptysie de 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude c. tout autre signe indiquant une hémorragie pulmonaire dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude
• Le sujet présente des preuves radiographiques de lésions pulmonaires cavitaires
• Le sujet a une tumeur en contact avec, envahissant ou enveloppant des vaisseaux sanguins majeurs
• Le sujet présente des signes de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal (œsophage, estomac, petit ou gros intestin, rectum ou anus), ou tout signe de tumeur endotrachéale ou endobronchique dans les 28 jours précédant la première dose de cabozantinib.
• Le sujet a une maladie intercurrente ou récente incontrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes : a. Troubles cardiovasculaires, y compris i. Insuffisance cardiaque congestive (ICC) : classe III (modérée) ou classe IV (sévère) de la New York Heart Association (NYHA) au moment du dépistage ii. Hypertension non contrôlée concomitante définie comme une pression artérielle soutenue de 140 mm Hg en systolique ou de 90 mm Hg en diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal dans les 7 jours suivant la première dose du traitement à l'étude iii. Tout antécédent de syndrome du QT long congénital iv.

L'un des événements suivants dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude : angine de poitrine instable arythmies cardiaques cliniquement significatives accident vasculaire cérébral (y compris AIT ou autre événement ischémique) infarctus du myocarde événement thromboembolique nécessitant une anticoagulation thérapeutique (Remarque : les sujets avec un filtre veineux (par ex. filtre de veine cave) ne sont pas éligibles pour cette étude) b. Troubles gastro-intestinaux, en particulier ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule, notamment : i. L'un des éléments suivants dans les 28 jours précédant la première dose du traitement de l'étude tumeur/métastases intra-abdominales envahissant la muqueuse gastro-intestinale ulcère peptique actif, maladie intestinale inflammatoire (y compris la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn), diverticulite, cholécystite, cholangite symptomatique ou syndrome de malabsorption de l'appendicite ii. L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude : fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou obstruction de la sortie gastrique, abcès intra-abdominal. si l'abcès est survenu plus de 6 mois avant la première dose du traitement à l'étude. c. Autres troubles associés à un risque élevé de formation de fistule, y compris la mise en place d'un tube PEG dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude d. Autres troubles cliniquement significatifs tels que : i. infection active nécessitant un traitement systémique dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude ii. plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude iii. antécédents de greffe d'organe iv. hypothyroïdie ou dysfonctionnement thyroïdien concomitant non compensé dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude v. antécédents de chirurgie majeure comme suit : (1) Chirurgie majeure dans les 3 mois suivant la première dose de cabozantinib s'il n'y a pas eu de complications de cicatrisation ou dans les 6 mois de la première dose de cabozantinib s'il y a eu des complications de la plaie (2) Chirurgie mineure dans les 1 mois suivant la première dose de cabozantinib s'il n'y a pas eu de complications de cicatrisation ou dans les 3 mois suivant la première dose de cabozantinib s'il y a eu des complications de la plaie la cicatrisation d'une intervention chirurgicale antérieure doit être confirmée au moins 28 jours avant la première dose de cabozantinib, quel que soit le délai depuis l'intervention chirurgicale

• Le sujet est incapable d'avaler des comprimés
• Le sujet a un intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) 500 ms dans les 28 jours précédant la randomisation. . Remarque : si le QTcF initial est de 500 ms, deux ECG supplémentaires séparés d'au moins 3 minutes doivent être effectués. Si la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTcF est de 500 ms, le sujet répond à l'éligibilité à cet égard
• Le sujet est enceinte ou allaite.
• Le sujet a une allergie ou une hypersensibilité préalablement identifiée aux composants de la formulation du traitement à l'étude. 21. Le sujet est incapable ou refuse de se conformer au protocole de l'étude ou de coopérer pleinement avec l'investigateur ou la personne désignée.