Badanie fazy II kabozantynibu w leczeniu opornego na leczenie jodu radioaktywnego (RAI) zróżnicowanego raka tarczycy (DTC) w leczeniu pierwszego rzutu

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent ma histologiczne lub cytologiczne rozpoznanie guza DTC (w tym słabo zróżnicowanego raka tarczycy, ale nie raka anaplastycznego tarczycy), który jest przerzutowy lub nieoperacyjny i spełnia następujące kryteria: a. Pacjenci muszą mieć postępującą chorobę zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 przy porównywaniu skanów wyjściowych z tymi uzyskanymi w ciągu poprzednich 14 miesięcy ORAZ b. Uczestnik musi mieć chorobę oporną na RAI opartą na co najmniej jednym z następujących kryteriów: Wcześniejsza dawka RAI przekraczająca 600mCi ii.Progresja choroby w ciągu 18 miesięcy po podaniu dawki 100mCi iii. Obecność docelowych zmian chorobowych zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami RECIST, które nie uwzględniają RAI.
• W ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu pacjent został poddany ocenie wszystkich znanych miejsc chorobowych, np. za pomocą tomografii komputerowej (CT), obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI), scyntygrafii kości
• Podmiot w dniu wyrażenia zgody ma ukończone 18 lat.
• Pacjent ma status sprawności 0 lub 1 w grupie Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• W ciągu 4 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu pacjent ma następujące funkcje narządów i szpiku kostnego oraz wartości laboratoryjne: a. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) 1500/mm3 bez wspomagania czynnikiem stymulującym wzrost kolonii b. płytki krwi 100 000/mm3 c. Hemoglobina 9 g/dL d.Bilirubina 1,5 górna granica normy (GGN). W przypadku osób ze stwierdzoną chorobą Gilberta bilirubina 3,0 mg/dl e. Albumina surowicy 2,0 g/dl f. Kreatynina w surowicy 1,5 GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) 50 ml/strona 9 z 16 min. W celu oszacowania klirensu kreatyniny należy zastosować równanie Cockcrofta i Gaulta: Mężczyźni: CrCl (mL/min) = (140 - wiek) × masa (kg) / (kreatynina w surowicy × 72) Kobiety: pomnóż powyższy wynik przez 0,85 g. Alanina aminotransferaza (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) 3,0 GGN godz. Lipaza 2,0 x górna granica normy i brak radiologicznych lub klinicznych objawów zapalenia trzustki i. Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) 1 j. Fosfor, wapń, magnez i potas w surowicy LLN
• Pacjent jest w stanie zrozumieć i przestrzegać wymagań protokołu oraz podpisał dokument świadomej zgody.
• Osoby aktywne seksualnie (mężczyźni i kobiety) muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych barierowych metod antykoncepcji (np. stosuje się również środki antykoncepcyjne. Wszystkie osoby w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie zarówno metody mechanicznej, jak i drugiej metody antykoncepcji w trakcie badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (leków).
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego. Kobiety w wieku rozrodczym obejmują kobiety, które doświadczyły pierwszej miesiączki i które nie zostały poddane skutecznej sterylizacji chirurgicznej (histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub nie są po menopauzie. Postmenopauza jest definiowana jako brak miesiączki przez 12 kolejnych miesięcy. Uwaga: kobiety, które nie miały miesiączki przez 12 lub więcej miesięcy, są nadal uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli brak miesiączki jest prawdopodobnie spowodowany wcześniejszą chemioterapią, antyestrogenami, zahamowaniem czynności jajników lub jakimkolwiek innym odwracalnym powodem.
• Zarchiwizowana próbka guza jest dostępna do pobrania.

Kryteria wyłączenia:

• Osobnik otrzymał chemioterapię cytotoksyczną (w tym badaną chemioterapię cytotoksyczną), środki biologiczne (np. cytokiny lub przeciwciała) lub jakąkolwiek inną ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową (w tym inhibitory wielu kinaz).
• Wcześniejsze leczenie kabozantynibem
• Pacjent otrzymał radioterapię: a. do klatki piersiowej, jamy brzusznej lub miednicy w ciągu 3 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku z trwającymi powikłaniami lub bez całkowitego wyzdrowienia i wygojenia (dopuszcza się zmiany CT związane z radioterapią, które nie mają znaczenia klinicznego). B. do przerzutów do kości lub mózgu w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanego leku c. do innych ośrodków w ciągu 28 dni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Pacjent otrzymał leczenie radionuklidem w ciągu 6 tygodni od pierwszej dawki badanego leku
• Pacjent otrzymał jakikolwiek inny rodzaj badanego środka w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Pacjent nie powrócił do stanu wyjściowego lub do stopnia 1 CTCAE po toksyczności spowodowanej wszystkimi wcześniejszymi terapiami z wyjątkiem łysienia i innych nieklinicznie istotnych zdarzeń niepożądanych (np. albumina).
• Podmiot ma pierwotnego guza mózgu.
• Pacjent ma aktywne przerzuty do mózgu lub chorobę zewnątrzoponową, która nie była leczona radioterapią (Uwaga: osoby z przerzutami do mózgu leczone wcześniej napromienianiem całego mózgu lub radiochirurgią lub osoby z chorobą zewnątrzoponową wcześniej leczoną radioterapią lub operacją, u których nie występują objawy i nie wymagają kwalifikują się do leczenia sterydami przez co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Dozwolona jest neurochirurgiczna resekcja przerzutów do mózgu lub biopsja mózgu, jeśli została zakończona co najmniej 2 miesiące przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. (Wyjściowe obrazowanie mózgu za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego ze wzmocnieniem kontrastowym u osób ze znanymi przerzutami do mózgu jest wymagane w celu potwierdzenia kwalifikacji).
• Pacjent ma czas protrombinowy (PT)/ międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) 1,3 niż górna granica normy laboratoryjnej w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Osobnik wymaga jednoczesnego leczenia, w dawkach terapeutycznych, antykoagulantami, takimi jak warfaryna lub środki pokrewne warfarynie, heparyna, inhibitory trombiny lub czynnika Xa, lub środki przeciwpłytkowe (np. klopidogrel). Dozwolone jest stosowanie małej dawki aspiryny (81 mg/dobę), małej dawki warfaryny (1 mg/dobę) i profilaktycznej heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH).
• Osobnik wymaga przewlekłego jednoczesnego leczenia silnymi induktorami CYP3A4 (np. deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfampicyną, ryfabutyną, ryfapentyną, fenobarbitalem i dziurawcem).
• Podmiot doświadczył któregokolwiek z poniższych: a. klinicznie istotne krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku b. krwioplucie z 0,5 łyżeczki (2,5 ml) czerwonej krwi w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku c. wszelkie inne objawy wskazujące na krwotok płucny w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Podmiot ma radiologiczne dowody kawitacji zmian w płucach
• Pacjent ma guz w kontakcie, naciekający lub otaczający jakiekolwiek główne naczynia krwionośne
• Pacjent ma dowody naciekania nowotworu przewodu pokarmowego (przełyku, żołądka, jelita cienkiego lub grubego, odbytnicy lub odbytu) lub jakiekolwiek dowody guza wewnątrztchawiczego lub wewnątrzoskrzelowego w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu.
• Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany: a. Zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym i. Zastoinowa niewydolność serca (CHF): klasa III (umiarkowana) lub klasa IV (ciężka) według New York Heart Association (NYHA) w czasie badania przesiewowego ii. Współistniejące niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane jako utrzymujące się ciśnienie skurczowe 140 mm Hg lub rozkurczowe 90 mm Hg pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku iii. Każda historia wrodzonego zespołu wydłużonego QT iv.

Którekolwiek z poniższych zdarzeń w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku: niestabilna dusznica bolesna istotne klinicznie zaburzenia rytmu serca udar (w tym TIA lub inny incydent niedokrwienny) zawał mięśnia sercowego zdarzenie zakrzepowo-zatorowe wymagające terapeutycznego leczenia przeciwkrzepliwego (Uwaga: pacjenci z filtrem żylnym (np. filtr żyły głównej) nie kwalifikują się do tego badania) b. Zaburzenia żołądka i jelit, szczególnie związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki, w tym: Którekolwiek z poniższych w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku guz/przerzuty w jamie brzusznej naciekające błonę śluzową przewodu pokarmowego czynna choroba wrzodowa, nieswoiste zapalenie jelit (w tym wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłka, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego zespół złego wchłaniania II. Którekolwiek z poniższych zdarzeń w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku: przetoka brzuszna perforacja przewodu pokarmowego niedrożność jelit lub niedrożność ujścia żołądka ropień w jamie brzusznej. Uwaga: przed rozpoczęciem leczenia kabozantynibem należy potwierdzić całkowite ustąpienie ropnia w jamie brzusznej, nawet jeśli ropień wystąpił wcześniej niż 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku. C. inne zaburzenia związane z wysokim ryzykiem powstania przetoki, w tym umieszczenie rurki PEG w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanej terapii d. Inne istotne klinicznie zaburzenia, takie jak: aktywne zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku ii. poważna niegojąca się rana/owrzodzenie/złamanie kości w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku iii. historia przeszczepu narządu iv. współistniejąca niewyrównana niedoczynność tarczycy lub dysfunkcja tarczycy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku v. przebyty poważny zabieg chirurgiczny w następujący sposób: (1) poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 3 miesięcy od podania pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli nie wystąpiły powikłania gojenia się ran lub w ciągu 6 miesięcy pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli wystąpiły powikłania rany (2) Drobny zabieg chirurgiczny w ciągu 1 miesiąca od podania pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli nie wystąpiły powikłania w gojeniu rany lub w ciągu 3 miesięcy od pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli wystąpiły powikłania rany Dodatkowo pełna gojenie się rany po wcześniejszej operacji musi być potwierdzone co najmniej 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu niezależnie od czasu jaki upłynął od operacji

• Pacjent nie jest w stanie połykać tabletek
• Pacjent ma skorygowany odstęp QT obliczony według wzoru Fridericia (QTcF) 500 ms w ciągu 28 dni przed randomizacją. . Uwaga: jeśli początkowy odstęp QTcF wynosi 500 ms, należy wykonać dwa dodatkowe EKG w odstępie co najmniej 3 minut. Jeśli średnia z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF wynosi 500 ms, badany spełnia kryteria kwalifikacyjne w tym zakresie
• Pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią.
• Pacjent ma wcześniej stwierdzoną alergię lub nadwrażliwość na składniki preparatu badanego leku. 21. Uczestnik nie jest w stanie lub nie chce przestrzegać protokołu badania lub w pełni współpracować z badaczem lub wyznaczoną osobą.